PURA MUÑOZ-CÁNCHEZ: Gewidmet dem Job
Der Begriff Stammzelle wurde Ende des neunzehnten Jahrhunderts geprägt,um den Begriff einer gemeinsamen Vorläuferzelle für verschiedene Blutlinien vorzuschlagen1, 2. Die Existenz dieses Vorläufers, der als hämatopoetische Stammzelle (HSC) bezeichnet wird, wurde schließlich in den 1960er Jahren nachgewiesen3. Die Entdeckung von HSCs führte zum definierenden Konzept einer Stammzelle als sich selbst erneuernde Zelle, die an der Spitze einer Hierarchie positioniert ist und am Ende der Hierarchiezweige eine Reihe vollständig differenzierter, spezialisierter Zelltypen hervorbringt., Diese Art von dedizierten adulten Stammzellen wurde seitdem in mehreren Geweben identifiziert.
Ein zweites klares Beispiel für eine dedizierte Stammzellpopulation sind die Satellitenzellen des Skelettmuskels4. Es gibt viele parallelen zwischen diesen Zellen und HSCs. Beide befinden sich in spezialisierten, schützenden Nischen-HSCs im Knochenmark und Satellitenzellen in Bündeln von Muskelfasern (Myofibres). Die Nische ermöglicht es beiden Zelltypen, in einem Ruhezustand zu existieren, bis sie benötigt werden, und teilt sich so wenig wie möglich, um das Risiko zu minimieren, schädliche genetische Mutationen anzusammeln., Und wie HSCs werden Satellitenzellen aktiviert und teilen sich als Reaktion auf Schäden, anschließend selbsterneuernd und differenzierend in neu regenerierte Myofasern entlang einer unidirektionalen, hierarchischen Pathway5 (Abb. 1a).
Abbildung 1 | Professionelle und fakultative Stammzellen. a, Satellitenzellen sind eine dedizierte (professionelle) Population von Muskelstammzellen. Unter normalen Bedingungen (in der Homöostase) ruhen Satellitenzellen (nicht gezeigt)., Nach Muskelschäden beginnen sich die Stammzellen sowohl selbst zu erneuern (gekrümmter Pfeil) als auch eine Reihe von Zwischenerzeugnissen hervorzurufen. Die Differenzierungskaskade endet mit der Bildung vollständig differenzierter, reifer Muskelzellen, die als Myofasern bezeichnet werden und mehrere Kerne enthalten. b Dagegen enthält die Leber keine bekannten professionellen Stammzellen. Unter Homöostase erhalten Vorläuferzellen sowohl für den Hauptzelltyp der Leber (Hepatozyten) als auch für Gallengangzellen ihre eigenen Populationen, indem sie sich vermehren., Nach einer Schädigung können diese unipotenten Vorläufer auch einen bipotentiellen Vorläuferzustand annehmen (hier für die Kanalzelle gezeigt), aus dem sie sich selbst erneuern und sowohl Hepatozyten als auch Kanalzellen hervorrufen können. Ob ein bipotenter Vorläufer in der Homöostase existiert, muss noch bestätigt werden (nicht gezeigt).
HSC wurden zuerst durch Experimente identifiziert, die zeigten, dass das Knochenmark das Blutsystem von Mäusen neu bevölkern konnte, deren eigenes Knochenmark zerstört wurde3., Ebenso haben Zellverfolgungsstudien und Experimente, bei denen Satellitenzellen in geschädigten Muskel transplantiert wurden, gezeigt, dass die Myofibre-Reparatur die direkte Beteiligung von Satellitenzellen beinhaltet. Darüber hinaus fehlt es Mäusen, die genetisch an Satellitenzellen erschöpft sind, an der Fähigkeit, neue Myofasern zu bilden, was Satellitenzellen als echte adulte Stammzellen bestätigt (überprüft in ref. 5).
Obwohl Versuche, solche seltenen, „professionellen“ Stammzellen zu finden, in einigen Geweben erfolgreich waren, können stammzellähnliche Prozesse in anderen vielfältiger sein., In der Tat wird klar, dass die Reparatur in einigen Fällen die Rückbildung differenzierter Zellen in einen weniger differenzierten Zustand beinhalten kann, aus dem sie das Gewebe wieder bevölkern. Dies steht in krassem Gegensatz zur Situation in Blut und Skelettmuskulatur; Dedifferenzierung anderer Nischenzelltypen kann HSC-oder Satellitenzellverlust nicht ausgleichen6,7.,
Das Fehlen offensichtlicher physikalischer Stammzellpopulationen in einigen Geweben hat die Definition adulter Stammzellen als diskrete Einheiten, die unidirektionalen Hierarchien folgen, zunehmend vor große Herausforderungen gestellt und zu Forderungen nach einer Betonung der vielfältigeren plastischen Eigenschaften von Stammzellen geführt. Um den Fokus jedoch von professionellen Stammzellen abzuwenden, besteht die Gefahr, dass die Vorteile der Identifizierung und des Verständnisses dieser speziellen Populationen zunichte gemacht werden.,
Die Fähigkeit, professionelle Stammzellen für Transplantationsexperimente zu verwenden, erleichtert die Nutzung der Zellen für Therapien und Experimente als eher plastische stammzellähnliche Populationen. In der Tat wird die HSC-Transplantation zunehmend zur Behandlung einer Reihe von Krankheiten eingesetzt, darunter Blut -, Stoffwechsel-und immunologische Störungen sowie einige Krebs8. Satellitenzelltransplantationen sind ein vielversprechendes Instrument zur Behandlung von Muskelerkrankungen, insbesondere solchen, die mit einer verringerten Anzahl von Satellitenzellen und einer beeinträchtigten Regenerationsfähigkeit einhergehen, wie altersbedingte und vererbte Muskelstörungen9., Inmitten von Aufrufen zur Erweiterung der Definition von Stammzellen sollten wir uns daran erinnern, dass noch unbekannte, dedizierte Stammzellpopulationen möglicherweise noch auf die Entdeckung warten. Ihre Identifizierung könnte schwerwiegende klinische Auswirkungen haben.
MERITXELL HUCH: Regeneration auf Abruf
Im Gegensatz zu Blut-und Muskelstammzellen, die sich in geschützten Nischen befinden, sind Epithelgewebe, die sich aus den Röhrchen des Körpers auskleiden oder knospen, häufig äußeren oder inneren Stressoren ausgesetzt., Eine HSC-ähnliche Verzweigungshierarchie, in der ein einzelner Vorläufer auf einer direkten Linie von Nachkommen sitzt, scheint eine sehr unsichere evolutionäre Lösung für diese Art von Gewebe zu sein — Abhängigkeit von einer einzelnen „Master“ – Zelle würde das Gewebe in Gefahr bringen Zerfall sollte dieser Zelltyp sterben. Ein alternativer Ansatz mit überlappenden Hierarchien mit zwei oder mehr Einstiegspunkten scheint ein sichereres Mittel zur Lösung des Problems zu sein. Diese Idee legt nahe, dass fakultative Stammzellen, die bei Bedarf als Stammzellen fungieren können, dies aber nicht immer tun, existieren müssen.,
Die Debatte darüber, ob das hierarchische HSC-ähnliche Modell zu anderen Systemen passt10 wurde von der Tendenz der Forscher beeinflusst, die normale Organerhaltung (Homöostase) trotz der stark divergierenden inhärenten zellulären Reaktionen, die an den beiden Phänomenen beteiligt sind, als äquivalent zu Regeneration und Reparatur zu betrachten. Reparatur erfordert oft ein höheres Maß an Proliferation als Homöostase — daher können Knochen-Fide-Stammzellen, die Homöostase vermitteln können, nicht immer ein beschädigtes Gewebe neu bevölkern. Hier kommen fakultative Stammzellen ins Spiel.,
Ein Beispiel für dieses Phänomen findet sich im Darmepithel, das sowohl bei der Homöostase als auch nach einer Verletzung stark proliferativ ist. Eine Population dedizierter Stammzellen hält dieses Gewebe unter normalen Bedingungen aufrecht. Diese werden als Krypto-Basen-Säulenzellen bezeichnet und erneuern sich selbst und differenzieren sich in mehrere Zelltype11. Wenn jedoch das Gewebe verletzt oder die Stammzellpopulation erschöpft ist, können nicht-proliferative Zellen, die zu differenzieren begonnen haben oder sogar vollständig gereift sind, in einen stammzellähnlichen Zustand zurückkehren, um das Gewebe neu zu bevölkern11., Daher ist die zelluläre Plastizität der Schlüssel zur Darmwartung unter verschiedenen Bedingungen.
Im Gegensatz zum Darm durchlaufen die meisten Gewebe im Alltag nur langsam einen Zellumsatz und zeigen eine erhöhte Proliferationsfähigkeit, die es ihnen ermöglicht, einige (aber nicht alle) Strukturen nach einer Verletzung zu reparieren. Einige Gewebe mit typischerweise geringem Umsatz, einschließlich Leber und Lunge, können sich jedoch nach einer Verletzung vollständig regenerieren. Die Zellen, die diese bemerkenswerte Reaktion ermöglichen, wurden umfassend untersucht und haben weitere Beispiele für fakultative Stammzellen geliefert.,
Die Lunge hat wie der Darm eine Population von echten „HSC-ähnlichen“ Stammzellen, die die Atemwege mittels Homöostase erhalten. Nach einer Verletzung können reife differenzierte Zellen, sogenannte Clubzellen, dedifferenzieren und sich als fakultative Stammzellen12,13 verhalten. Im Gegensatz dazu muss die Existenz einer dedizierten Stammzelle in der Leber noch bestätigt werden. Während der Homöostase scheinen zwei Leberzelltypen, Hepatozyten und Duktalzellen, ihre jeweiligen Zelltypen durch Proliferation aufrechtzuerhalten., Aber nach Schäden, zumindest bei Zebrafisch14 und Mice15, entstehen fakultative Stammzellen aus differenzierten Zellen, die Cholangiozyten genannt werden. Bei Mäusen kehren Cholangiozyten in einen bipotenten stammzellähnlichen Zustand zurück, der die Regeneration sowohl von Hepatozyten als auch von Duktalzellen15 (Abb. 1b).
Diese drei Beispiele zeigen, wie verschiedene Organe ähnliche Probleme gelöst haben., Das erinnert an den natürlichen Selektionsdruck, der verschiedene Tiergruppen dazu veranlasst, verschiedene Lösungen für gemeinsame Lebensraumherausforderungen zu finden — zum Beispiel verschiedene Strategien zur Bekämpfung des extremen kalten Wetters an den Polen. Es ist verlockend zu spekulieren, dass der Kampf um die Erhaltung von Geweben in einer anspruchsvollen Umgebung, die einen konstanten Umsatz und eine Exposition gegenüber Schäden erfordert, zu einer Reihe von Sicherungsstrategien geführt hat, mit denen fakultative Stammzellen zur Gewährleistung der Gewebeintegrität beitragen., Eine Definition von Stammzellen, die die Existenz des gesamten Spektrums dieser plastischen Zelltypen umfasst, ist unerlässlich, um die Natur der Regeneration wirklich zu verstehen.