Atorvastatin compared with simvastatin-based therapies in the management of severe familial hyperlipidaemias

resumen

comparamos atorvastatin con terapias basadas en simvastatin en un estudio observacional prospectivo de 201 pacientes con hiperlipidemia grave., El tratamiento con atorvastatina 10 mg fue sustituido por simvastatina 20 mg, 20 mg por 40 mg, 40 mg por simvastatina 40 mg más resina y 80 mg por simvastatina-fibrato-resina. Se evaluaron los perfiles lipídico y de seguridad. Atorvastatina redujo el colesterol total en 31±11-40±14% vs.25±12-31±11%; LDL en 38±16-45±18% vs. 31±18-39±18% y la media geométrica de triglicéridos en 29,3–37,3% vs. 16,6–24,8%, pero redujo HDL 11%±47% a 80 mg en comparación con un aumento del 16%±34% con simvastatina-terapia basada. Objetivo LDL <3.5 mmol/l se logró más a menudo con atorvastatina (63% vs, 50%; p< 0.001). Atorvastatina aumentó la media geométrica del fibrinógeno en un 12-20% frente a una caída del 0-6% con simvastatina (p 0 0,001). Se observaron efectos secundarios en el 10-36% de los pacientes, incluido un caso de rabdomiolisis, y el 36% interrumpió el tratamiento. Estos datos sugieren que atorvastatina es más eficaz que las terapias actuales basadas en simvastatina para lograr objetivos de tratamiento en pacientes con hipercolesterolemia familiar, pero a expensas de un posible aumento de los efectos secundarios. Este problema necesita más estudio en ensayos controlados aleatorizados.,

Introducción

El tratamiento de las hiperlipidemias genéticas plantea un grave problema en el campo de la terapéutica cardiovascular. Muchos pacientes no alcanzan LDL < 4,5 mmol / l con los tratamientos actuales. La reciente disponibilidad de atorvastatina, un nuevo inhibidor de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa (estatina) con la capacidad de reducir las LDL en un 60%, y también reducir los triglicéridos, podría permitir que un número significativo de estos pacientes alcancen la diana terapéutica deseada de LDL <3.,5 mmol / l y triglicéridos < 1,7 mmol / l. Este estudio observacional prospectivo examinó la eficacia de atorvastatina en la reducción adicional de LDL en pacientes con hiperlipidemias graves mediante el uso de un régimen farmacológico en el que atorvastatina reemplazó los cuatro tratamientos comúnmente utilizados en la clínica. Estos incluyeron 20 mg de simvastatina, 40 mg de simvastatina, simvastatina 40 mg más colestiramina y terapia triple con simvastatina, fenofibrato y colestiramina.

métodos

Este estudio fue diseñado como un estudio observacional abierto prospectivo y recibió aprobación ética., El formato se diseñó para maximizar la contratación.

pacientes

Se reclutaron 201 pacientes con hiperlipidemia grave que no alcanzaban un objetivo de LDL de 2,5 mmol / l. se excluyeron los pacientes que no podían tolerar el tratamiento previo con estatinas.

diseño del estudio

Los pacientes fueron reclutados en cuatro grupos en función de su dosis actual de simvastatina (20 o 40 mg) y la necesidad de colestiramina adicional (Grupo 3) o tratamiento adicional con fibrato y colestiramina (Grupo 4). Todos los pacientes seguían una dieta en estadio II del NCEP y el cumplimiento se controló mediante revisión dietética regular., Esta dieta comprende < 100 mg/día de colesterol, con <20% de calorías totales como grasas saturadas y > 50% como carbohidratos. El consumo de Alcohol fue < 30 unidades / semana en todos los casos. Se obtuvo un perfil lipídico completo con el tratamiento actual, que se había mantenido estable durante al menos 3 meses. Los pacientes interrumpieron su medicación actual durante 4 semanas para permitir la verificación de los perfiles lipídicos basales con la terapia dietética sola., Después de una nueva investigación, fueron tratados con atorvastatina 10-80 mg en un protocolo de reducción de LDL teóricamente compatible. Cada grupo de 50 pacientes comenzó con nuevos tratamientos de la siguiente manera: atorvastatina 10 mg para simvastatina 20 mg y 20 mg para 40 mg; atorvastatina 40 mg para simvastatina 40 mg-32 g de colestiramina/ día; y atorvastatina 80 mg para el tratamiento con simvastatina 40 mg-fenofibrato 200 mg-colestiramina 32 g/día. Después de 12 semanas se revisaron los pacientes y se repitieron los perfiles de lípidos y de seguridad en ayunas., Se pidió a los pacientes que notificaran su evaluación de los efectos secundarios durante el estudio después de que se les informara de que era probable que atorvastatina fuera más eficaz que su tratamiento actual a pesar de una dosis más baja de fármaco. Los parámetros lipídicos, el fibrinógeno y la lipoproteína (a) se obtuvieron de registros previos a los 3 meses después del inicio de los tratamientos con simvastatina o combinación.

las pruebas de laboratorio

se midieron el colesterol Total y los triglicéridos en un analizador Vitros 950. El HDL se midió después de la separación de los componentes LDL por un método de detergente aniónico (Sigma Biochemical)., Las apolipoproteínas A1, A2, B, lipoproteína (A) y fibrinógeno se midieron mediante análisis turbidimétrico en un analizador Cobas Fara II. El perfil de seguridad incluyó la evaluación de las pruebas de función hepática: alanina transaminasa (ALT), gamma-glutamil transferasa (GGT) y la enzima muscular creatina cinasa (CK).

análisis de datos

los resultados se analizaron mediante la prueba t de student pareada para las variables normalmente distribuidas entre la población. Las Variables que muestran distribuciones sesgadas se transformaron logarítmicamente antes del análisis., Las comparaciones se realizaron mediante la prueba de rango con signo de Wilcoxon para todas las variables que mostraron sesgo significativo incluso después de la transformación. Como el límite de detección de la lipoproteína (a) fue de 7,5 mg/dl, y las altas varianzas de la prueba son comunes en estos niveles bajos, solo se analizaron pacientes con resultados de lipoproteína (a) dos veces el límite de detección. Las diferencias en la consecución de los objetivos se evaluaron mediante el análisis de la χ2 con corrección de Yates.

resultados

Demografía

El reclutamiento fue del 96% de los pacientes identificados como adecuados. Los pacientes de los cuatro grupos tenían una edad similar de 54,0-56,0±12.,0 años, y 50-56% eran hombres en cada grupo. Los pacientes comprendían un 56% con hipercolesterolemia familiar definitiva (HF) basada en la presencia de antecedentes autosómicos dominantes de enfermedad coronaria precoz (<60 años) en la familia y, en algunos casos, xantomas tendinosos y un 16% con hiperlipidemia familiar combinada (HF) confirmada por la presencia de hiperlipidemia en otros miembros de la familia. El resto tenía hiperlipidemias poligénicas graves (>8 mmol / l), pero a menudo tenía antecedentes familiares de enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular antes de los 70 años., Las características basales de los pacientes estudiados se muestran en la tabla 1.

terapia medicamentosa

todos los pacientes habían sido tratados con simvastatina con 27,8% recibiendo 20 mg, 69,6% recibiendo 40 mg y 2,5% recibiendo 40 mg bd. El tratamiento adicional con colestiramina fue tomado por el 44% de los pacientes y el 25% recibió 200 mg adicionales de fenofibrato micronizado. El tratamiento con colestiramina se administró en sobres de 2,3×8 g/día, frente a los 4×8 g prescritos originalmente. Se prescribió atorvastatina a dosis de 10 mg (29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) y 80 mg (25%).,

lípidos y apolipoproteínas

todos los pacientes volvieron a un nivel de colesterol total dentro del 5% de la presentación inicial al interrumpir el tratamiento. Atorvastatina fue generalmente bien tolerada y eficaz en cada grupo de pacientes. Los resultados de sus efectos sobre las variables lipídicas se muestran en la Tabla 2. Atorvastatina redujo el colesterol total en 31±11-40±14% vs. 25±12-31±11%; LDL en 38±16-45±18% vs.31±18-39±18%, y la media geométrica de triglicéridos en 29,3–37,3% versus 16,6–24,8% en comparación con los regímenes basados en simvastatina., Atorvastatina fue más eficaz a dosis más bajas que los regímenes basados en simvastatina, pero 80 mg no fue significativamente mejor que la triple terapia con simvastatina-fenofibrato-colestiramina. Con 80 mg, atorvastatina redujo significativamente el HDL en un promedio de 11±47%, con amplias variaciones en la respuesta individual en comparación con un aumento de 16±34% con los tratamientos basados en simvastatina. Se observaron reducciones en los valores iniciales de HDL a <70% en el 1,5% con el tratamiento con atorvastatina, en comparación con el 0,7% con los regímenes de simvastatina., Esto puede ser mitigado por un cambio en el perfil de HDL hacia las partículas HDL-2 (Lp : A1) que contienen apoA-1 solo en todas las dosis de atorvastatina. Los efectos de la atorvastatina sobre las apolipoproteínas (apo)A1, A2 y B fueron similares a los de las subfracciones de lipoproteínas.

se evaluaron varios índices de éxito en el control bioquímico lipídico que se detallan en las tablas 3 y 4. Atorvastatina mejoró significativamente los índices de tratamiento exitoso para las dianas LDL de < 3,5 mmol/l y <2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., No se observaron diferencias en el índice de saturación del HDL (cociente HDL : apoA1) a ninguna dosis con ninguno de los regímenes farmacológicos. Atorvastatina mejoró significativamente el número de pacientes que alcanzaron objetivos de LDL (23% frente a 10%), LDL : HDL (64% frente a 44%) y relación apoB : A1 (71% frente a 42%) en comparación con simvastatina (p<0,001), como se muestra en la Tabla 4.

otros factores de riesgo

perfil bioquímico de seguridad

los resultados del perfil bioquímico de seguridad se muestran en la Tabla 2. Se observó un ligero aumento proporcional a la dosis de ALT y CK con atorvastatina., Este efecto fue significativamente mayor que el observado con simvastatina, y un aumento significativo con respecto al valor basal en todas las dosis. Sólo en unos pocos casos con simvastatina (6,5%) o atorvastatina (11%) se elevaron los resultados de ALT fuera de los límites de referencia (55 UI/l). Seis pacientes (3%) presentaron elevaciones de ALT lo suficientemente graves (>165 UI/l) como para justificar la reducción de la dosis utilizada (cuatro) o la interrupción del tratamiento (dos). La GGT se elevó significativamente a la dosis más alta de simvastatina y a las dos dosis más altas de atorvastatina., Ninguno de los casos de aumento grave de ALT con el tratamiento se asoció con el consumo excesivo de alcohol (>30 unidades/semana). Un paciente desarrolló un aumento grave de la CK con atorvastatina (vide infra).

perfil de efectos adversos

la incidencia y los principales efectos adversos se enumeran en la Tabla 5. Se observó una incidencia de efectos adversos proporcional a la dosis y se pidió al 36% de los pacientes con efectos adversos declarados que interrumpieran el tratamiento con atorvastatina. Hubo un exceso de efectos secundarios gastrointestinales., Se observó diarrea en 14 pacientes, mientras que 10 pacientes desarrollaron una erupción eritematosa, cinco pacientes aumentaron rápidamente de peso (>3 kg) durante el período de estudio a pesar de las recomendaciones dietéticas, y ocho sufrieron derrames articulares y dolores articulares agudos. Cuatro pacientes notificaron reducción de la mialgia y dos tuvieron menos cefaleas después de interrumpir el tratamiento con simvastatina.,

acontecimientos adversos graves

Un paciente desarrolló miositis grave que bordeaba la rabdomiolisis con 10 mg de atorvastatina, con mialgia grave y una elevación significativa de la CK (×50) sin evidencia de mioglobinuria o deterioro de la creatinina. Este evento se resolvió después de 4 semanas sin tomar el medicamento.

discusión

Los pacientes con hiperlipidemias graves, muchos de los cuales tienen hipercolesterolemia familiar o hiperlipidemias familiares combinadas, tienen un mal pronóstico, ya que es difícil alcanzar los niveles objetivo de LDL <3.,5 mmol / l en prevención primaria o <2,5 mmol/l después de eventos o cirugía con terapias actuales. Pocos estudios han examinado la utilidad de atorvastatina en el tratamiento de este grupo de pacientes. Los únicos datos provienen de ensayos de control aleatorizados (ECA) en otras poblaciones donde se hicieron comparaciones con dosis similares de otros fármacos.2-4 El diseño del estudio en esta área es difícil, ya que los ECA con placebo a largo plazo no son éticos en esta población., La escala necesaria de un ensayo aleatorizado de comparación de fármacos impidió que este diseño se utilizara en un estudio de un solo centro de una enfermedad moderadamente rara. Un diseño multicéntrico introduciría variables adicionales en cualquier análisis y, por lo tanto, requeriría un número aún mayor. Los diseños de ensayos cruzados son superiores a los diseños de ensayos abiertos, pero causan dificultades en el reclutamiento y, por lo tanto, sesgan la selección de pacientes. También requieren largas y múltiples fases de lavado, lo que plantearía problemas éticos., Los ensayos aleatorios dan estimaciones precisas de los efectos secundarios fisiológicos, pero subestiman los problemas psicológicos del cumplimiento de los medicamentos / tabletas. El cumplimiento es un factor significativo en la práctica clínica, especialmente en condiciones asintomáticas como la hiperlipidemia, y se evalúa mejor en poblaciones de ensayos homogéneos donde se puede maximizar el reclutamiento. El reclutamiento para ensayos controlados aleatorios (ECA) de pacientes elegibles es de aproximadamente el 30% en nuestro centro, y menos si un tratamiento es percibido por este grupo de pacientes bien informados como menos efectivo., Por lo tanto, se adoptó el diseño del ensayo abierto prospectivo de reclutamiento consecutivo en un solo centro para reducir el sesgo en el lugar o la selección, maximizar el reclutamiento y evitar la necesidad de analizar los resultados por intención de tratar. Sin embargo, los ensayos comparativos aleatorizados a gran escala son esenciales para dar seguimiento a los hallazgos iniciales de este tipo de estudio.

en este estudio, atorvastatina a dosis de 10-20 mg fue superior a las terapias basadas en simvastatina de 20-40 mg, ya que redujo el colesterol LDL en más del doble de la dosis de simvastatina con/sin colestiramina., Del mismo modo, redujo los triglicéridos más que la terapia anterior y aumentó HDL en un 2-5% en las dos dosis más bajas más de lo que se logró en la terapia anterior. Estos resultados son mejores a dosis más bajas pero no más altas que las observadas en el estudio de curvas comparativas de estatinas en una población general, que mostró equivalencia de 10 mg de atorvastatina y 20 mg de simvastatina.4

en este estudio, la eficacia de atorvastatina 80 mg no difirió significativamente de la terapia combinada, reduciendo el colesterol LDL en un 45%±18% 5,6 frente al 60% observado en los primeros estudios.,7 se observó una reducción del 11% en HDL en comparación con los valores basales, con amplias variaciones individuales, con atorvastatina 80 mg. En el estudio CURVES se observaron efectos similares sobre la HDL.4 Este grupo ha publicado previamente datos sobre los efectos de 80 mg de atorvastatina durante 3 meses en 63 pacientes en comparación con la terapia combinada fenofibrato-simvastatina.,5 notablemente, los parámetros lipídicos habían mejorado poco con la terapia triple en comparación con la terapia combinada estatina-fibrato, indicando que la terapia de colestiramina estaba interfiriendo con la absorción de los otros medicamentos, o que el cumplimiento del paciente con colestiramina era peor de lo admitido.

los efectos de atorvastatina sobre los triglicéridos observados en un estudio de 56 pacientes hipertrigliceridémicos se reprodujeron en este estudio. Atorvastatina redujo los triglicéridos significativamente más que los tratamientos anteriores en todas las dosis.,8 la reducción de triglicéridos es una propiedad de todas las estatinas y depende tanto de los triglicéridos basales, como de la potencia en la reducción de LDL9 a través de acciones sobre el metabolismo de la apolipoproteína B10,por lo que esta acción podría explicarse parcialmente por la mayor eficacia reductora de LDL de atorvastatina.

hay pocos datos sobre los efectos de la atorvastatina en los factores de riesgo no clásicos para la aterosclerosis.11 aunque la lipoproteína (A) y el fibrinógeno se han establecido durante mucho tiempo como factores de riesgo cardiovascular, con un aumento relativo del riesgo de 1,3–2.,2 para concentraciones >30 mg/dl y >3,5 g/l, respectivamente, ningún ensayo ha demostrado que la reducción de estos factores de riesgo por sí sola pueda producir beneficios.12 hemos demostrado previamente en un subgrupo de 89 pacientes de este estudio que atorvastatina aumenta la mediana del fibrinógeno plasmático a las 12 semanas en un 22,2%.Algunos informes anecdóticos en estudios en pacientes con hipercolesterolemia familiar han sugerido que atorvastatina puede aumentar el fibrinógeno en un 28% a dosis de 80 mg una vez al día y en un 63% cuando se administra como 40 mg dos veces al día a las 4-6 semanas.,14 sin embargo, esto difiere de los datos obtenidos en ensayos controlados aleatorizados con atorvastatina utilizando diferentes escalas de tiempo y diferentes poblaciones de pacientes que muestran un aumento del 5% a las 52 semanas y poco efecto a las 16 semanas.3,8,14 existe evidencia anecdótica de un efecto agudo similar aunque menor de la simvastatin15, pero esto de nuevo no se ha replicado en estudios más grandes. Los hallazgos completos de este estudio apoyan nuestros datos anteriores y confirman una diferencia entre atorvastatina y simvastatina en los efectos sobre el fibrinógeno., El área de los efectos hematorheológicos de los agentes hipolipemiantes es confusa y requiere un estudio adicional. El efecto observado en este estudio podría ser transitorio, limitado a pacientes con grupo de hiperlipidemias genéticas, un marcador de menor consumo de fibrinógeno tras la estabilización de placas ateromatosas o un marcador de disfunción hepática leve. Su importancia a largo plazo tampoco está clara y se esperan datos sobre los efectos de atorvastatina en la progresión y los eventos de la enfermedad arterial coronaria.

Los datos sobre los efectos de atorvastatina sobre la lipoproteína (Lp) (a) son limitados., Los valores más bajos fueron excluidos del análisis en este estudio, debido a problemas con la reproducibilidad de los resultados de los ensayos de Lp(a). En este estudio, atorvastatina redujo la Lp(a) menos que simvastatina cuando se consideraron niveles de Lp (a) >15 mg/dl. Anteriormente, hemos demostrado que la dosis de 10 mg de atorvastatina puede elevar la Lp(a) plasmática en pacientes por encima del umbral clínicamente significativo de concentración plasmática de 30 mg/dl (0,3 g/l), pero en el estudio completo atorvastatina redujo la Lp(a) menos que la simvastatina (27% vs.30%), aunque las respuestas individuales fueron muy variables.,16,17 en publicaciones anteriores8,13,la atorvastatina tuvo efectos similares sobre la Lp(a) que la simvastatina, aunque la varianza del ensayo a concentraciones bajas habría diluido cualquier diferencia.

el perfil de efectos secundarios de atorvastatina ha sido similar al de otras estatinas en ensayos clínicos aleatorizados controlados en la población general.18 Sin embargo, nuestros resultados están en desacuerdo con esto, mostrando una incidencia de 10-36% de efectos secundarios con atorvastatina dependiente de la dosis en pacientes con hiperlipidemia grave., Una paciente sufrió una miositis grave que rozaba la rabdomiolisis con 10 mg de atorvastatina, pero se recuperó completamente. Todos los pacientes no habían tenido problemas previos con el tratamiento con simvastatina, aunque cuatro notificaron una disminución de los síntomas de mialgia y dos notificaron una reducción de los dolores de cabeza al interrumpir el tratamiento con simvastatina., Esta es una población muy complaciente y de larga duración de pacientes con más probabilidades de tolerar los efectos secundarios dados los antecedentes de enfermedad arterial coronaria en la familia, por lo que se esperaría que subestimara la incidencia de efectos secundarios y fuera más reacia a interrumpir el tratamiento con un agente hipolipemiante. Se esperaría un fuerte aumento de los efectos secundarios clínicos con dosis más altas de los fármacos necesarios para tratar adecuadamente a muchos pacientes con hipercolesterolemia familiar, y esto se observó con ambos regímenes., Sin embargo, el perfil de efectos secundarios de atorvastatina fue peor que los regímenes basados en simvastatina en todas las dosis en este estudio con, como era de esperar, la mayoría de los efectos secundarios con 80 mg. Hay pocos datos comparativos en este tipo de pacientes sobre las dosis más altas de simvastatina utilizadas en cinco pacientes (80 mg) en este estudio, pero un pequeño estudio de simvastatina 80 mg y 160 mg mostró un aumento similar en los efectos secundarios a una dosis de 160 mg al día.La incidencia de efectos adversos con simvastatina 80 mg fue comparable a la de 40 mg.,19 el perfil de efectos secundarios de atorvastatina difería de las expectativas en que el 5% de los pacientes notificaron erupciones, incluido un caso de eritema nodoso, 4% de dolores o hinchazón de las articulaciones y 3% de aumento de peso (>3 kg en 3 meses), así como otros efectos secundarios reconocidos del tratamiento con estatinas. El papel, en la práctica, de los efectos secundarios definidos bioquímicamente es difícil de establecer, ya que las elevaciones grandes de CK son raras en ausencia de rabdomiolisis, y las elevaciones de CK tienen poca correlación con la incidencia de mialgia., Grandes elevaciones de ALT (>165 UI/l; 3×límite superior de referencia) se utilizan como posibles indicadores de hepatitis inducida por medicamentos, y son una indicación para interrumpir el tratamiento farmacológico. Estos se observaron en seis (3%) pacientes con atorvastatina, lo que implica que este medicamento puede requerir una monitorización inicial más frecuente que las terapias basadas en simvastatina.,

En resumen, la atorvastatina es más eficaz, a dosis más bajas que la simvastatina, para tratar casos de hiperlipidemia grave, pero esto tiene el precio de un posible aumento de los efectos secundarios y el fibrinógeno, una reducción de HDL a 80 mg y una menor reducción de Lp(a).