células presentadoras de antígenos: potencial de jugadores probados y nuevos en terapias inmunitarias

el sistema inmunitario se enfrenta permanentemente a neoantígenos mutados y derivados de sí mismo, microbios y tumores, así como a otros antígenos «desconocidos», y tiene que diferenciar entre sí o no., Estas moléculas antigénicas (basadas en proteínas o lípidos) deben ser fagocitadas, procesadas y/o presentadas en las respectivas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) en la superficie celular en forma reconocible para entrenar células inmunitarias como las células efectoras T, lo que conduce a su activación específica. Estos «entrenadores» son las llamadas células presentadoras de antígenos (APC), que se pueden dividir en profesionales (por ejemplo, células dendríticas , células B y macrófagos) y no profesionales (por ejemplo, fibroblastos y hepatocitos)., Mientras que todas las células humanas nucleadas pueden presentar fragmentos peptídicos de proteínas endógenas utilizando la vía MHC clase I y mostrarlos en la superficie a linfocitos T citotóxicos CD8+, solo los APC profesionales como DCs, macrófagos y células B se caracterizan por la capacidad de presentar antígenos exógenos utilizando moléculas MHC clase II y presentarlos en moléculas MHC clase II a células T-helper CD4+ (células TH), junto con las moléculas coestimuladoras requeridas, como las moléculas CD86 y CD83 ., Por lo tanto, la principal diferencia entre APCs profesionales y no profesionales es la ausencia de MHC clase II y moléculas coestimuladoras en APCs no profesionales. Recientemente, se describió que los tres principales subconjuntos de granulocitos (neutrófilos, eosinófilos y basófilos) también parecen ser capaces de presentar antígenos exógenos a las células TH ingenuas a través de moléculas MHC clase II, lo que ha llevado a la sugerencia de que se les debe llamar APCs .,

solo los APC profesionales proporcionan las tres señales (presentación de antígenos a través de moléculas MHC, expresión de moléculas coestimuladoras y secreción de citoquinas/quimioquinas) necesarias para entrenar y activar las células T para reconocer, destruir o tolerar las células que portan estos antígenos y, por lo tanto, controlar las infecciones virales o el crecimiento de células cancerosas . Los macrófagos y DCs internalizan patógenos y desechos celulares por fagocitosis, mientras que las células B usan el receptor de células B para la captación de antígenos., Los antígenos se presentan a las células T junto con las moléculas coestimuladoras necesarias para activarse, Obtener «licencia» para mediar su función (auxiliar o citotóxica) y producir células de memoria.

Las CCD son más eficaces para presentar antígenos tumorales y virales de origen intracelular porque tienen la capacidad de «presentar antígenos cruzados»., Se describió una variedad de subtipos de DC en varios órganos con diferentes características fenotípicas y funcionales que median la cicatrización de heridas, la proinflamación o el ataque antiinfeccioso o antitumoral, y se pueden usar para el perfil inmunitario para monitorear el grado de activación o supresión del sistema inmunitario . Plasmacitoides o DCs tolerogénicos especiales regulan las respuestas de las células inmunes innatas y adaptativas y contribuyen a evitar reacciones autoinmunes .,

los tratamientos basados en DC se han aplicado durante casi tres décadas y hasta ahora se han probado con mayor frecuencia en pacientes con melanoma maligno, cáncer de próstata, glioma maligno o cáncer de células renales . Los DCs también se aplicaron en combinación con células asesinas inducidas por citoquinas para tratar tumores gastrointestinales, cáncer de pulmón y cáncer de mama, así como neoplasias malignas hematológicas . Su eficacia clínica aumentó notablemente después de que se mejoraron los métodos de generación, cultivo y manipulación para explotar el potencial de activación inmunológica de los DCs ., Los protocolos se mejoraron sustancialmente con respecto a la optimización y estandarización para aumentar el rendimiento celular, la reducción del tiempo de cultivo, el proceso de diferenciación y la carga de antígenos. Recientemente, se describió que la reprogramación de monocitos con vectores lentivirales que expresan el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interferón (IFN)-α, interleucina (IL) -4 y antígenos conducirá a la maduración de DCs y la inducción de efectos inmunitarios autocrinos y paracrinos contra antígenos asociados a virus o leucemia .,

una especialidad de los blastos leucémicos mieloides es su capacidad para diferenciarse en «DCs derivado de leucemia» . Esos DCs pueden generarse ex vivo o usarse para transferencia adoptiva a pacientes con leucemia. Alternativamente, los blastocitos en el cuerpo se pueden convertir en DCs derivado de la leucemia después del tratamiento con medicamentos aprobados. Esta estrategia es exitosa independientemente del subtipo leucémico, mutación, expresión DE CMH o estado de trasplante de los pacientes.

los macrófagos, derivados de las mismas células progenitoras que los DCs, expresan MHC clase II y moléculas coestimuladoras después de la activación por IFN-γ., También circulan en la sangre y entran en sitios de infecciones o daño tisular y se ha demostrado que están involucrados en la presentación cruzada de antígenos . Los macrófagos se pueden generar in vitro a partir de monocitos o células progenitoras CD34 en presencia de citocinas como M-CSF y GM-CSF, pero se encontró una gran heterogeneidad en origen y funciones específicas de los tejidos, dificultando la estandarización de los protocolos., Los protocolos para generar APCs y macrófagos como productos listos para usar a partir de células madre pluripotentes inducidas están bajo investigación, y podrían abrir un nuevo campo para generar y diseñar macrófagos a gran escala para ser utilizados en estudios clínicos .

para superar las limitaciones en la generación de CPA convencionales, especialmente para pacientes con cáncer, donde la funcionalidad de los CPA y las células efectoras está deteriorada, se están investigando estrategias alternativas., Las células K562 deficientes en MHC de clase I O los APC artificiales paramagnéticos basados en nanopartículas (a) se diseñaron para optimizar y controlar las señales de células T necesarias para la activación, expansión y coestimulación a través del complejo de péptidos restringidos a antígenos leucocitarios humanos y las señales coestimuladoras . Estas herramientas hacen que la generación de APCs sea rentable, altamente reproducible y escalable, y los productos de células T generados serán capaces de generar respuestas potentes y duraderas en los pacientes tratados ., Curiosamente, los aAPCs genéticamente modificados basados en K562 se utilizaron recientemente como una fuente inagotable para la expansión de las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido por CD19, abriendo así nuevas áreas de aplicación de APC . Se encontró que este abordaje era menos propenso a la variabilidad en la expansión de las células T con CAR que un abordaje estándar basado en bead, y resultó en células T con CAR con respuestas antitumorales potentes en modelos preclínicos de leucemia linfoblástica aguda y linfoma de células B.

el conocimiento de la biología de los APCs, su función y regulación, y su papel en un contexto patológico (p.ej.,, durante el curso de la infección, alergia, autoinmunidad, rechazo del trasplante, o procesos inmunológicos del tumor) es indispensable al utilizar APCs para los usos clínicos.,producción de nd bajo condiciones GMP (Good Manufacturing Practice);

nuestra comprensión de los mecanismos involucrados en el procesamiento y presentación de antígenos conducirá a respuestas inmunitarias celulares y humorales efectivas y duraderas y contribuirá al diseño de nuevas estrategias de vacunación contra objetivos microbianos o tumorales, al refinamiento del monitoreo inmune, al bloqueo de la «sobreactivación» del sistema inmune mediada por APC y al desarrollo de accesorios atractivos y útiles para la mejora de nuevas terapias basadas en células.

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