Embriología del desarrollo testicular
la embriología del desarrollo testicular es fundamental para comprender las teorías más comunes que explican el criptorquidismo.
poco después de 6 semanas de gestación, el gen SRY determinante de los testículos en el cromosoma Y afecta directamente la diferenciación de la gónada indiferente en un testículo. Las células germinales se encuentran en la cresta germinal cerca del riñón en el retroperitoneo., Alrededor de 6-7 semanas de gestación, las células de Sertoli desarrollan y secretan sustancia inhibidora mülleriana( MIS; también conocida como hormona antimülleriana), que conduce a la regresión de los órganos genitales femeninos.
alrededor de las 9 semanas de gestación, las células de Leydig comienzan a producir testosterona, que promueve el desarrollo del conducto wolffiano en porciones del tracto genital masculino. Al mismo tiempo, el testículo se organiza como un órgano distinto con sus túbulos seminíferos distintos rodeados por vasos y encapsulados por la túnica albugínea., Debido al crecimiento diferencial del feto, los testículos se mueven hacia la pelvis, cerca del anillo interno.
el testículo permanece en posición retroperitoneal hasta las 28 semanas de gestación, momento en el que comienza el descenso inguinal del testículo. La mayoría de los testículos han completado su descenso al escroto a las 40 semanas de gestación.,
teorías de la fisiopatología de la criptorquidia
se han propuesto varias explicaciones potenciales para la fisiopatología de la criptorquidia, incluyendo anomalías gubernaculares, presiones intraabdominales reducidas, anomalías intrínsecas testiculares o epididimales y anomalías endocrinas, así como anomalías anatómicas (por ejemplo, bandas fibrosas dentro del canal inguinal o disposición anormal de las fibras musculares cremastéricas).
El gubernaculum testis es una estructura que une la porción inferior de la túnica vaginalis a la base del escroto., Se cree que el gubernaculum ayuda en el descenso testicular al ensanchar el canal inguinal y guiar el testículo hasta el escroto. En consecuencia, se ha sugerido que las anomalías en este apego pueden contribuir al criptorquidismo.
la criptorquidia es común en pacientes con síndrome de barriga y gastrosquisis; ambos están asociados con una disminución de las presiones intraabdominales. Sin embargo, la teoría basada en presiones reducidas no ha explicado la mayoría de los casos de criptorquidia.,
otra teoría de la enfermedad testicular se ha basado en anormalidades testiculares o epididimales intrínsecas. Varios estudios han demostrado que el epitelio germinal del testículo maldecido puede ser histológicamente anormal. La infertilidad está asociada con la criptorquidia, y el riesgo de infertilidad aumenta con el grado de enfermedad.
además, aproximadamente el 23-86% de los testículos maldecidos se han asociado con alguna forma de anormalidad epididimal., Los estudios han mostrado un aumento en el grado de anormalidades epididimales en testículos intraabdominales en comparación con casos leves de criptorquidia. Sharma et al reportaron una incidencia del 8% de disociación testicular completa en buys con criptorquidia.
Las anomalías en el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal se han postulado como una posible explicación para las anomalías del descenso testicular y el desarrollo anormal de células germinales. Los estudios endocrinos en animales y humanos no han aclarado completamente la fisiopatología de la enfermedad testicular., La anormalidad hormonal causante se puede encontrar en diferentes niveles. Que la condición más a menudo afecta a un lado indica que las anomalías endocrinas pueden ser parcialmente responsables, pero no explica completamente por qué el testículo no desciende normalmente.
investigación en curso
los mecanismos moleculares por los cuales el testículo recién determinado desciende desde su posición en el abdomen posterior hacia el escroto es un proceso complejo que probablemente involucra múltiples factores genéticos, hormonales, ambientales y estocásticos., Aunque todavía no se ha dilucidado una explicación completa, varias observaciones han sugerido que los loci genéticos específicos juegan un papel importante en el descenso testicular normal y la ocurrencia de criptorquidia.
los modelos para el estudio del criptorquidismo incluyen experimentos en ratones knockout. Los mutantes homocigotos para la pérdida de HOXA10 y HOXA11 exhiben criptorquidia. Ambos genes son miembros de la familia de los genes homeobox, que están altamente conservados a lo largo de la evolución y que desempeñan un papel crítico en el posicionamiento anteroposterior en el embrión en desarrollo., La orquiopexia temprana rescata a los mutantes de HOXA11 de un estado infértil. Se han encontrado polimorfismos HOXA10 en poblaciones humanas de criptorquidos, aunque su significado funcional aún no ha sido establecido.
en la literatura, mucha atención se ha centrado en el factor insulinlike 3 (INSL3) y su receptor, la repetición rica en leucina que contiene el receptor acoplado a la proteína G 8 (LGR8), también conocido como el receptor de péptidos de la familia de la relaxina 2 (RXFP2) o el receptor acoplado a la proteína G que afecta el descenso de los testículos (GREAT)., Los knockouts homocigotos de INSL3 o LGR8 conducen al fenotipo de testículos intraabdominales bilaterales. Al igual que en el modelo murino HOXA11, la orquiopexia temprana de ratones genéticamente deficientes en INSL3 permite el desarrollo de la fertilidad.
aunque algunos han sugerido que las mutaciones en el gen INSL3 podrían no desempeñar un papel sustancial en el criptorquidismo humano, se ha encontrado una mutación sin sentido en el INSL3 en un paciente con criptorquidismo; esta mutación causa una sustitución de aminoácidos no conservadora., Todavía no se ha realizado un estudio de prueba de principio para determinar si esta mutación INSL3 conduce a la criptorquidia.
Ayers et al, relatando una familia en la cual cuatro niños habían aislado criptorquidia bilateral, identificaron una variante missense homocigótica en RXFP2 en los cuatro niños afectados, con heterocigosis en los padres. No se encontró ninguna otra variante con relación a la biología testicular. El análisis funcional demostró que la proteína variante tenía una expresión pobre de la superficie celular y no pudo unirse a INSL3., Los resultados respaldaron la opinión de que las variantes recesivas en RXFP2 subyacen al criptorquidismo familiar.
LGR8 polimorfismos se han identificado en criptórquidos y saludable de las poblaciones humanas. Una de las mutaciones del receptor encontradas en un paciente criptorquido impidió una respuesta a la estimulación del ligando in vitro.
en la búsqueda de una causa genética de la criptorquidia, otras áreas de enfoque incluyen microdeleciones del cromosoma Y, aumento de la actividad de la aromatasa y anomalías en el gen del tumor de Wilms (WT1).