¿cómo causa la angiotensina II daño Renal?,

basado en varios ensayos clínicos importantes, el séptimo informe del Comité Nacional conjunto de prevención, detección, evaluación y tratamiento de la presión arterial alta 7 (JNC 7) aprueba el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y/o bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA II) en el tratamiento de primera línea para la hipertensión en sujetos con insuficiencia renal crónica, en sujetos diabéticos con proteinuria y en sujetos negros con insuficiencia renal y proteinuria, porque estos agentes parecen proporcionar renoprotección en estas Condiciones.,1 la observación de que los agentes que interfieren con el sistema renina-angiotensina (SRA) podrían ser útiles en sujetos con insuficiencia renal parece al principio ser contraintuitiva, ya que muchos sujetos con insuficiencia renal crónica tienen volumen expandido, lo que actúa inhibiendo el SRA. Sin embargo, en la insuficiencia renal, otros mecanismos que estimulan la renina pueden estar involucrados, incluyendo la enfermedad microvascular intrarrenal que causa isquemia, hiperuricemia y niveles bajos de 1,25-dihidroxivitamina D., La lesión Renal también activará los nervios aferentes renales Para estimular la producción β-adrenérgica del sistema nervioso central que puede estimular la liberación de renina. La activación del SRA local también se ha demostrado en la lesión renal, indicada por la regulación ascendente de la ECA y la infiltración de leucocitos que expresan angiotensina II.2

se han sugerido diversos mecanismos por los cuales la angiotensina II causa lesión renal., La angiotensina II puede causar lesión renal inducida por presión a través de su capacidad para inducir hipertensión sistémica y glomerular o causar lesión renal inducida por isquemia secundaria a vasoconstricción intrarrenal y disminución del flujo sanguíneo renal. La angiotensina también puede causar lesión tubular secundaria a proteinuria inducida por angiotensina., La angiotensina II también activa los fibroblastos renales Para convertirse en miofibroblastos, estimula la producción de la citocina profibrótica TGF-β, induce el estrés oxidativo, estimula las quimiocinas y la osteopontina que pueden causar inflamación local, y estimula la proliferación e hipertrofia de las células vasculares y mesangiales. Tomados en conjunto, estos datos proporcionan una excelente justificación para bloquear el SRA en sujetos con enfermedad renal, ya que la angiotensina II tiene mecanismos hemodinámicos y no hemodinámicos por los cuales puede causar daño renal.,

sin embargo, el mecanismo por el cual el bloqueo del RAS es protector sigue siendo controvertido. Datos sustanciales, principalmente en estudios de sujetos diabéticos y/o sujetos con insuficiencia renal, sugieren que el bloqueo del SRA ralentiza la lesión renal a través de vías dependientes de la presión arterial (pa) e independientes de la PA.3,4 por el contrario, estudios en varios modelos experimentales de enfermedad renal sugieren que la mayor protección de los inhibidores de la ECA es causada por un mejor control continuo de la PA, lo que no es evidente en las mediciones diarias de la PA única.,5-8 en el modelo de riñón remanente de enfermedad renal progresiva, por ejemplo, la renoprotección se correlaciona directamente con las mediciones continuas de PA sistólica de 24 horas, independientemente de si se utilizan agentes que bloquean el SRA.6 Varios estudios clínicos, incluyendo el reciente ensayo ALLHAT, son consistentes con un papel crítico, si no importante, para el control estricto de la PA en el enlentecimiento de la enfermedad renal.,9

para comprender mejor qué componente de la lesión renal es causado por los efectos hipertensivos de la angiotensina II, examinamos previamente los cambios histológicos que ocurren en los riñones del modelo 1-clip 2-riñón de hipertensión.10 en este modelo en el que se sabe que los niveles de angiotensina II circulante están elevados, encontramos que la lesión renal se observó casi exclusivamente en el riñón hipertenso (carente del clip), mientras que el riñón recortado mostró cambios mínimos.,10 Estos estudios fueron consistentes con la hipótesis de que el daño renal inducido por la angiotensina II exógena fue causado principalmente por su capacidad para inducir hipertensión sistémica. Aunque este último estudio apoyó un mecanismo presor como el medio primario por el cual la angiotensina II causa daño renal, el grado de PA distal al clip no fue determinado.

el estudio elegant en este tema de hipertensión de Mori y Cowley ha abordado si la principal causa de la lesión renal inducida por la angiotensina II exógena es una elevación de la PA.,11 los autores infundieron angiotensina II en ratas y luego utilizaron una técnica de servocontrol para mantener la PA continuamente en el rango normal para que pudieran compararse con los controles simulados y la angiotensina II infundida.11 ratas a las que se administró angiotensina II mostraron lesión glomerular yuxtamedular, necrosis tubular y fibrosis intersticial en la región medular externa del riñón. Los animales cuya presión fue controlada tuvieron un menor grado de lesión (10% a 15%) debido a las acciones nopresoras de la angiotensina II., En animales tratados con angiotensina II, también hubo una lesión glomerular leve en la corteza externa, que no se evitó mediante el control de la PA por el método servocontrol.11

los resultados presentados en este estudio enfatizan la importancia de disminuir la PA sistémica como medio para proteger el riñón. Es probable que esto sea más importante en condiciones en las que la autorregulación renal está alterada., Normalmente, un aumento de la PA sistémica es contrarrestado por la vasoconstricción de la arteriola aferente y la arteria interlobular, lo que impide la transmisión del aumento de las presiones sistémicas a los lechos capilares glomerulares y peritubulares. Sin embargo, la autorregulación renal es relativamente ineficaz en la médula externa, lo que explica por qué esta área es particularmente susceptible a la lesión inducida por presión y sugiere por qué este fue el sitio principal de lesión en ratas infundidas con angiotensina II en el estudio de Mori y Cowley.,La vasoconstricción arteriolar aferente en respuesta a aumentos de la PA sistémica también parece estar alterada en sujetos con enfermedad renal crónica, en negros con hipertensión e insuficiencia renal y en sujetos diabéticos.5 la capacidad de los inhibidores de la ECA y de los Bra para reducir la presión sistémica para reducir la transmisión de la presión a los glomérulos, junto con la capacidad de estos agentes para reducir aún más la presión glomerular relajando la arteriola eferente, puede explicar gran parte del beneficio de estos agentes en estas Condiciones., Además, el hecho de que la autorregulación esté alterada en la enfermedad renal y la diabetes también puede explicar por qué se han recomendado niveles objetivo de pa más bajos para estas últimas condiciones según los resultados de los ensayos clínicos.1

el mecanismo de la lesión mediada por la angiotensina II no se determinó en este estudio., Una posibilidad significativa es que fue mediada por isquemia, porque hay varios modelos animales (por ejemplo, nefropatía por ciclosporina, nefropatía obstructiva, nefropatía hipocalémica) en los que se cree que la hipoxia está mediando la lesión renal y en los que se ha demostrado que el bloqueo del RAS es protector.

vale la pena considerar algunas advertencias en relación con el estudio., En primer lugar, es posible que algunas de las lesiones renales mediadas por el nopresor también fueron inducidas por mecanismos dependientes de la presión, porque el servocontrol no se inició hasta 18 horas después de la infusión de la angiotensina II, y la presión de perfusión renal fue mayor (7 mm Hg), aunque no estadísticamente, que el control simulado. En segundo lugar, el diseño del estudio, en el que la presión de perfusión de la arteria renal se redujo a niveles normales, podría haber esperado que aumentara cualquier isquemia renal inducida por la angiotensina II., Finalmente, es importante reconocer que la evaluación de la lesión renal en el estudio de Mori y Cowley11 involucró la medición de lesiones macroscópicas solamente. Se sabe que la angiotensina II también puede inducir cambios sutiles en la vasculatura renal, los glomérulos y las áreas tubulointersticiales12, y no se realizaron mediciones de hipertrofia arteriolar,inflamación intrarrenal y recambio endotelial. También se ha reportado que el engrosamiento preglomerular dependiente de angiotensina II ocurre independientemente de la PA en un modelo de hiperuricemia leve.,13 a su vez, estudios recientes han sugerido que el desarrollo de estas lesiones vasculares preglomerulares puede conducir al desarrollo de hipertensión sensible a la sal.14 por lo tanto, mientras que la progresión renal puede depender en gran medida de los mecanismos presor-dependientes de la angiotensina II, otros mecanismos no presor por los cuales la angiotensina II afecta al riñón podrían tener consecuencias importantes a largo plazo sobre la PA y la enfermedad cardiovascular.

Las opiniones expresadas en este editorial no son necesariamente las de los editores o de la American Heart Association.,

notas al pie