PURA MUÑOZ-CÁNOVES: dedicada al trabajo
el término célula madre fue acuñado a finales del siglo XIX para proponer la noción de una célula progenitora común para líneas sanguíneas1,2. La existencia de este progenitor, llamado célula madre hematopoyética (HSC), se demostró finalmente en la década de 19603. El descubrimiento de HSCs llevó al concepto definitorio de una célula madre como una célula auto-renovadora posicionada en la cima de una jerarquía, dando lugar a una gama de tipos celulares completamente diferenciados y especializados al final de las ramas de la jerarquía., Este tipo de células madre adultas dedicadas se ha identificado desde entonces en varios tejidos.
un segundo ejemplo claro de una población dedicada de células madre son las células satélite del músculo esquelético4. Hay muchos paralelos entre estas células y las HSCs. Ambos residen en nichos especializados y protectores-HSCs en la médula ósea y células satélite en haces de fibras musculares (miofibras). El nicho permite que ambos tipos de células existan en estado latente hasta que sea necesario, dividiendo lo menos posible para minimizar el riesgo de acumular mutaciones genéticas dañinas., Y, al igual que las HSC, las células satélite se activan y se dividen en respuesta al daño, posteriormente se auto-renuevan y se diferencian en miofibras recién regeneradas a lo largo de una ruta unidireccional jerárquica5 (Fig. 1a).
Figura 1 | células madre profesionales y facultativas. a, las células satélite son una población dedicada (profesional) de células madre musculares. En condiciones normales (en homeostasis), las células satélite están latentes (no se muestran)., Después del daño muscular, las células madre comienzan a auto-renovarse (flecha curva) y a dar lugar a una serie de progenie intermedia. La cascada de diferenciación termina con la formación de células musculares Maduras totalmente diferenciadas llamadas miofibras, que contienen múltiples núcleos. b, por el contrario, el hígado no contiene células madre profesionales conocidas. Bajo homeostasis, las células progenitoras tanto para el tipo de célula principal del hígado (hepatocitos) como para las células del conducto biliar mantienen sus propias poblaciones proliferando., Después del daño, estos progenitores unipotentes también pueden adquirir un estado progenitor bi-potencial (aquí se muestra para la célula del conducto), a partir del cual pueden auto-renovarse y dar lugar a hepatocitos y células del conducto. Si existe un progenitor bi-potente en la homeostasis todavía está por confirmar (No se muestra).
Las HSCs se identificaron por primera vez a través de experimentos que demostraron que la médula ósea podía repoblar el sistema sanguíneo de ratones cuya propia médula había sido destruida3., Del mismo modo, los estudios de rastreo celular y los experimentos en los que las células satélite fueron injertadas en el músculo dañado han demostrado que la reparación de la miofibra implica la participación directa de las células satélite. Además, los ratones genéticamente agotados de células satélite carecen de la capacidad de formar nuevas miofibras, confirmando las células satélite como células madre adultas genuinas (revisado en ref. 5).
pero aunque los intentos de encontrar células madre tan raras, ‘profesionales’ han tenido éxito en algunos tejidos, en otros, los procesos similares a las células madre pueden ser más variados., De hecho, está quedando claro que, en algunos casos, la reparación puede implicar la regresión de células diferenciadas a un estado menos diferenciado desde el cual repoblan el tejido. Esto está en marcado contraste con la situación en la sangre y el músculo esquelético; la desdiferenciación de otros tipos de células de nicho no puede compensar la HSC o la pérdida de células satelitas6,7.,
la falta de poblaciones físicas obvias de células madre en algunos tejidos ha provocado desafíos cada vez más estridentes a la definición de células madre adultas como entidades discretas que siguen jerarquías unidireccionales, y ha llevado a llamamientos para un énfasis en las propiedades plásticas más diversas de las células madre. Pero desviar el enfoque de las células madre profesionales corre el riesgo de negar los beneficios de identificar y comprender estas poblaciones dedicadas.,
la capacidad de usar células madre profesionales para experimentos de injerto hace que las células sean más fáciles de aprovechar para terapias y experimentos que las poblaciones similares a las células madre más plásticas. De hecho, el trasplante de HSC se utiliza cada vez más para tratar una serie de enfermedades, incluidos trastornos sanguíneos, metabólicos e inmunológicos y algunos canceros8. Los trasplantes de células satelitales son una herramienta prometedora para el tratamiento de las enfermedades musculares, en particular las asociadas con un número reducido de células satélite y una capacidad regenerativa disminuida, como los trastornos musculares hereditarios y asociados al envejecimiento9., En medio de los llamados a expandir la definición de células madre, debemos recordar que las poblaciones de células madre dedicadas aún desconocidas aún podrían esperar ser descubiertas. Su IDENTIFICACIÓN podría tener importantes implicaciones clínicas.
MERITXELL HUCH: Regeneration on call
a diferencia de las células madre sanguíneas y musculares, que residen en nichos protegidos, los tejidos epiteliales que se alinean o brotan de los tubos del cuerpo a menudo están expuestos a factores estresantes externos o internos., Una jerarquía de ramificación similar a la HSC en la que un solo progenitor se sienta encima de una línea directa de descendientes parece una solución evolutiva muy insegura para este tipo de tejido: la dependencia de una sola célula ‘maestra’ pondría al tejido en riesgo de desintegración si ese tipo de célula muere. Un enfoque alternativo que implique la superposición de jerarquías con dos o más puntos de entrada parece un medio más seguro de resolver el problema. Esta idea sugiere que las células madre facultativas, que pueden actuar como células madre si es necesario, pero no siempre lo hacen, deben existir.,
el debate sobre si el modelo jerárquico tipo HSC se ajusta a otros sistemas10 ha sido influenciado por la tendencia de los investigadores a considerar el mantenimiento normal de los órganos (homeostasis) como equivalente a la regeneración y reparación, a pesar de las respuestas celulares intrínsecas altamente divergentes involucradas en los dos fenómenos. La reparación a menudo requiere un mayor nivel de proliferación que la homeostasis; por lo tanto, las células madre óseas que pueden mediar la homeostasis no siempre pueden repoblar un tejido dañado. Aquí es donde entran las células madre facultativas.,
un ejemplo de este fenómeno se puede encontrar en el epitelio intestinal, que es altamente proliferativo tanto en la homeostasis como después de la lesión. Una población de células madre dedicadas mantiene este tejido en condiciones normales. Estas se conocen como células columnares de base cripta, y se auto-renuevan y diferencian en varios tipos de celdas11. Sin embargo, si el tejido se lesiona o la población de células madre se agota, las células no proliferativas que han comenzado a diferenciarse o incluso han madurado por completo pueden volver a un estado similar a las células madre para ayudar a repoblar el tisue11., Por lo tanto, la plasticidad celular es clave para el mantenimiento intestinal en diferentes condiciones.
a diferencia del intestino, la mayoría de los tejidos experimentan renovación celular solo lentamente en la vida cotidiana, y muestran una mayor capacidad proliferativa que les permite reparar algunas (pero no todas) estructuras después de la lesión. Sin embargo, algunos tejidos que típicamente tienen bajo recambio, incluyendo el hígado y el pulmón, pueden regenerarse completamente después de una lesión. Las células que permiten esta notable respuesta han sido ampliamente investigadas, y han proporcionado más ejemplos de células madre facultativas.,
el pulmón, al igual que el intestino, tiene una población de células madre verdaderas ‘similares a HSC’ que mantienen la vía aérea por medio de la homeostasis. Después de la lesión, las células maduras diferenciadas llamadas células club pueden desdiferenciarse y comportarse como células madre facultativas12, 13. Por el contrario, la existencia de cualquier célula madre dedicada en el hígado aún no se ha confirmado. Durante la homeostasis, dos tipos de células hepáticas, hepatocitos y células ductales, parecen mantener sus respectivos tipos celulares a través de la proliferación., Pero después del daño, al menos en el pez cebrá14 y la mice15, las células madre facultativas surgen de células diferenciadas llamadas colangiocitos. En ratones, los colangiocitos vuelven a un estado bi-potente similar al de las células madre que facilita la regeneración tanto de los hepatocitos como de las células ductales15 (Fig. 1b).
estos tres ejemplos destacan formas en que diferentes órganos han resuelto problemas similares., Eso trae a la mente las presiones de selección natural que llevan a diferentes grupos de animales a lograr varias soluciones a los desafíos comunes del hábitat, desarrollando diferentes estrategias para combatir el clima frío extremo en los polos, por ejemplo. Es tentador especular que la batalla por mantener los tejidos en un entorno exigente que implica una renovación constante y exposición al daño ha dado lugar a la existencia de una serie de estrategias de respaldo a través de las cuales las células madre facultativas ayudan a garantizar la integridad de los tejidos., Una definición de células madre que abarque la existencia de toda la gama de estos tipos de células plásticas es esencial si queremos comprender realmente la naturaleza de la regeneración.