resumen: la fibrosis de la médula ósea (BMF) es un hallazgo histológico en una amplia gama de enfermedades, incluyendo neoplasias malignas, trastornos endocrinos, enfermedades autoinmunes e infecciones. La mielofibrosis autoinmune (AIMF) es una etiología poco frecuente de la BMF; puede ser secundaria a una enfermedad autoinmune definida, o puede ser primaria en ausencia de una enfermedad autoinmune clínicamente diagnosticada, pero la presencia de evidencia serológica de autoanticuerpos., Distinguir entre mielofibrosis primaria (PMF) y AIMF no neoplásica es de suma importancia porque el pronóstico y las opciones terapéuticas son diferentes. Esta distinción, sin embargo, puede complicarse por la superposición de hallazgos en las 2 entidades de la enfermedad. Aquí, utilizando el caso de un paciente con FMO en el contexto de púrpura trombocitopénica idiopática y anemia hemolítica autoinmune, presentamos un enfoque sistemático para distinguir entre PMF y AIMF.,
Introducción
la fibrosis de médula ósea (FMB) puede surgir de una amplia gama de afecciones, que van desde neoplasias hasta entidades no neoplásicas, como infecciones, trastornos endocrinos y enfermedades autoinmunes (Tabla 1).1 BMF se ve comúnmente en el contexto de neoplasias hematológicas, incluyendo neoplasias mieloproliferativas (Mpn), síndrome mielodisplásico (MDS), de los mastocitos enfermedades, y rara vez en los trastornos linfoproliferativos. La causa más común de BMF es mielofibrosis primaria (PMF).,2,3 sin embargo, es importante tener en cuenta que también se ha notificado que la FMB se asocia con el uso clínico de agonistas de los receptores de trombopoyetina.4
la mielofibrosis autoinmune (AIMF) es una etiología poco frecuente de la BMF y se acompaña con mayor frecuencia de otras enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. Cuando la BMF se asocia con una enfermedad autoinmune definida, se denomina AIMF secundaria.5 Sin embargo, en ausencia de una enfermedad autoinmune primaria que impulsa la BMF, pero la presencia de evidencia serológica de autoinmunidad, se denomina AIMF primaria., La AIMF primaria a menudo se asocia con afecciones hematológicas benignas, como anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) y síndrome de Evans.6 estudios han demostrado que hasta el 40% de los pacientes con PTI tienen FBM, con la mayoría demostrando fibrosis mínima de reticulina.7,8
Es imperativo diferenciar la AIMF de la PMF porque el curso clínico, la implicación pronóstica y las opciones de tratamiento son muy diferentes., La capacidad de distinguir entre las 2 entidades de la enfermedad a menudo se complica por la superposición de características patológicas y el hecho de que las anomalías autoinmunes, como la presencia de serologías autoinmunes, se pueden identificar en ambas entidades.,9 los mecanismos dependientes de citocinas impulsan el FMB tanto en la AIMF como en la PMF; sin embargo, la fuente predominante de citocinas—incluyendo el factor de crecimiento transformador beta (TGF-β), el interferón gamma (IFN-γ), la interleucina 8 (IL-8), la IL-2, La IL-17 y la lipocalina-2 (LCN2)—probablemente difiere, con citocinas derivadas de agregados linfoides que impulsan la AIMF y las derivadas de megacariocitos y plaquetas que median la fibrosis en la PMF.1,10 – 12 en última instancia, la clonalidad es una característica definitoria de PMF, y una mutación conductora (JAK2, MPL, o CALR) se encuentra en el 90% de los casos.,13,14
los criterios morfológicos que favorecen la AIMF en lugar de la PMF, según lo propuesto por Vergara-Lluri y colegas, son los siguientes:
1. Rareza o ausencia de una reacción leucoeritroblástica en la sangre periférica, incluyendo ausencia de células de lágrima, glóbulos rojos nucleados y blastos;
2. Ausencia de eosinofilia periférica o basofilia;
3. Grado leve de BMF (generalmente MF1);
4. Ausencia de osteoesclerosis y cambios óseos;
5., Presencia de médula hipercelular caracterizada por hiperplasia eritroide y megacariocítica (vs hiperplasia granulocítica en PMF);
5. Presencia de agregados linfoides; y
6. Ausencia de características displásicas en cualquiera de los linajes, especialmente los megacariocitos.15
estos criterios distinguen la AIMF de la PMF; sin embargo, la distinción puede permanecer nebulosa cuando no se cumplen todos los criterios., En estos escenarios, es crucial considerar el cuadro clínico completo en contexto, incluyendo la presentación clínica, la línea temporal del curso de la enfermedad, los resultados de la evaluación de autoanticuerpos, los hallazgos patológicos de la médula ósea y los resultados de estudios cromosómicos/genéticos. Aquí, presentamos un caso de presunta AIMF con anemia hemolítica mediada por autoinmunes asociada y PTI para ejemplificar el proceso de distinción entre PMF y AIMF.
caso
presentación clínica
Un varón de 57 años se presentó en nuestra clínica para consulta sobre trombocitopenia crónica., Se había encontrado que tenía un recuento de plaquetas de 10.000/µL 15 años antes, pero no realizó una evaluación. Se perdió para el seguimiento, sin complicaciones hemorrágicas. Después de 10 años, se diagnosticó hipotiroidismo y se inició Levotiroxina. Todavía estaba trombocitopénico en ese momento y se le dio un diagnóstico de PTI; no se inició tratamiento. Hace varios meses, se presentó a su hematólogo local con quejas de disnea, mareos, aturdimiento, hinchazón del tobillo y moretones fáciles. No se reportaron síntomas constitucionales. Se encontró que tenía un nivel de hemoglobina de 6.,8 g / dL y un recuento plaquetario de 1000/µL, con un recuento normal de glóbulos blancos y diferencial. Recibió una transfusión de concentrado de hematíes y plaquetas, lo que llevó a la resolución de sus síntomas de presentación.
evaluación de laboratorio
el paciente fue evaluado por evidencia de enfermedad hematológica y enfermedad Reumatológica; los resultados de laboratorio pertinentes se muestran en la Tabla 2.,
patología
la revisión Manual del frotis periférico no reveló evidencia de leucoeritroblastosis (glóbulos rojos nucleados, células granulocíticas inmaduras) y no evidencia de aglutinación, rouleaux o policromasia. Un procedimiento de aspiración de médula ósea produjo un resultado de grifo seco. La biopsia mostró médula hipercelular (90%) con hematopoyesis trilineal y maduración completa; también se observó un aumento desproporcionado de megacariocitos atípicos vistos solos y en racimos, con pleomorfismo caracterizado por núcleos hipolobados y focalmente hiperlobados., Varios agregados linfocíticos pequeños contenían linfocitos T CD3 + y linfocitos B CD20+. No hubo evidencia de displasia o exceso de células plasmáticas. La tinción de reticulina mostró fibrosis de reticulina moderada a marcada (MF2-3/3), y la tinción de tricrómico fue negativa para fibrosis de colágeno.
evaluación de la mielofibrosis Primaria
el análisis de una neoplasia mieloproliferativa fue en gran medida poco notable. El tamaño del bazo fue normal por tomografía axial computarizada. La citogenética de sangre periférica mostró un cariotipo normal., La secuenciación de última generación de 44 genes mieloides relevantes en sus células sanguíneas periféricas reveló una mutación GATA2 de significado desconocido con una frecuencia alélica variante del 49%, lo que sugiere un origen de línea germinal. JAK2, MPL y CALR eran de tipo salvaje.
Curso Clínico
el paciente fue incluido en un ensayo de prednisona a 20 mg diarios para el presunto AIMF. Después de 1 mes de tratamiento, los recuentos de células anémicas y trombocitopénicas habían vuelto a valores casi normales. La prednisona fue cónica, y el paciente será seguido para asegurar la durabilidad de su respuesta hematológica.,
discusión
la AIMF es una entidad distinta caracterizada por un FMB difuso, con características morfológicas y clínicas reconocibles distintas de las de la PMF. Más importante aún, la AIMF es una afección benigna con un buen pronóstico. La FMB a menudo se descubre durante una evaluación de citopenias inexplicables. Es de particular importancia determinar la etiología de la FMB porque el diagnóstico dicta el pronóstico e influye en el plan terapéutico. La PMF es una NMP BCR-ABL1 negativa asociada con un curso clínico progresivo y un pronóstico precario en la mayoría de los pacientes., La mediana de supervivencia de los pacientes con PMF y enfermedad de riesgo alto según el International Prognostic Scoring System (IPSS) es inferior a 2 años, y el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) es la única opción curativa.16,17 la AIMF, por otro lado, tiene un pronóstico favorable, con citopenias que típicamente responden a un ciclo corto de corticosteroides.18 el caso que hemos presentado aquí destaca el proceso de distinción entre PMF y AIMF, con características distintivas clave enumeradas en la Tabla 3.,
Se cree que las citocinas como TGF-β, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), IFN-γ, IL-8, IL-2, IL-17 y LCN2, así como la activación potencial del sistema del complemento, actúan en conjunto para promover la deposición fibrótica, pero se han estudiado principalmente en un modelo PMF.19 en última instancia, el medio proinflamatorio/profibrogénico estimula los fibroblastos no clonales para producir cantidades excesivas de matriz extracelular compuesta de proteoglicanos, incluyendo lamininas, colágenos y sulfato de heparina, lo que resulta en el desarrollo de fibrosis., En PMF, se cree que el clon maligno conduce este proceso a través de la señalización patológica JAK-STAT que promueve la liberación de citocinas inflamatorias y fibrogénicas de los megacariocitos. El mecanismo por el cual se estimula la liberación de citocinas en AIMF no se conoce bien, pero se cree que se debe a la activación aberrante de linfocitos CD8+.1,12,20-22
una reacción leucoeritroblástica en la sangre periférica, caracterizada por formas de lágrima, glóbulos rojos nucleados y blastos circulantes, es una característica clásica de la PMF. En una serie de casos de AIMF, solo 1 de 26 pacientes mostró una reacción leucoeritroblástica.,15 La mayoría de los casos de AIMF muestran médula hipercelular con hiperplasia eritroide y / o hiperplasia megacariocítica. La hiperplasia granulocítica es menos común pero se observa con frecuencia en la PMF. Aunque la hematopoyesis intrasinusoidal se encuentra en casi todos los casos de AIMF, es menos profunda que la observada en PMF. La mayoría de los casos de AIMF muestran fibrosis de reticulina leve (MF1), con un pequeño número de casos (~10%) que albergan fibrosis de moderada a marcada (MF2/3)., La infiltración linfocítica con una mezcla de linfocitos CD3+ y CD20+ se observa en prácticamente todos los casos de AIMF, principalmente en forma de agregados linfoides de células T no paratrabeculares. La ausencia de megacariocitos atípicos es probablemente el criterio más importante que ayuda a distinguir entre AIMF y PMF; los megacariocitos atípicos de forma extraña con hipercromasia y formación de cúmulos apretados son características patognomónicas de PMF. La AIMF primaria y secundaria tienen las mismas características morfológicas.,5,6,10,15,23
distinguir entre un diagnóstico de PMF y uno de AIMF se hace difícil principalmente por 2 factores: (1) diferencias sutiles en la morfología de la médula ósea y (2) la posible presencia de autoanticuerpos en PMF. De acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la salud, un diagnóstico de PMF requiere la presencia de proliferación megacariocítica y atipia, acompañada de reticulina y/o fibrosis de colágeno moderada a marcada.24 por supuesto, la patología de la médula ósea por sí sola no indica claramente el diagnóstico en muchos casos., En nuestro paciente, por ejemplo, una fibrosis significativa de reticulina podría sugerir ambos diagnósticos, mientras que la infiltración linfocítica apoyaría un diagnóstico de AIMF y la atipia megacariocítica apoyaría un diagnóstico de PMF. La superposición de las características patológicas de PMF y AIMF ha sido comunicado dentro del análisis retrospectivo de pacientes con diagnóstico de AIMF. Estas características patológicas carecen de consistencia entre los pacientes y, a menudo, no es posible cumplir con el conjunto completo de criterios diagnósticos.,6,10,15,18
el segundo factor diagnóstico de confusión es la alta prevalencia de fenómenos autoinmunes asociados a PMF. Aunque se espera la presencia de una enfermedad autoinmune asociada o evidencia serológica de autoanticuerpos en la AIMF, documentada típicamente por un anticuerpo antinuclear positivo, factor reumatoide o resultado directo de la prueba de antiglobulina, ninguna de estas serologías es específica de la AIMF.,18 en un estudio sueco en el que se compararon 11.039 pacientes con NMP con 43.550 controles emparejados, los pacientes con una enfermedad autoinmune definida existente presentaron un aumento del 20% del riesgo de desarrollar una NMP. Las enfermedades autoinmunes asociadas con este aumento de riesgo fueron la PTI, la enfermedad de Crohn, la polimialgia reumática, la arteritis de células gigantes, el síndrome de Reiter y la anemia aplásica. La relación entre las enfermedades autoinmunes y las NMP, sin embargo, sigue sin estar clara, y es probable que haya una variedad de factores involucrados., Una hipótesis es que la inflamación asociada a la enfermedad autoinmune impulsa la transformación neoplásica. Alternativamente, la superposición entre la enfermedad autoinmune y las NMP puede atribuirse a una superposición entre las susceptibilidades genéticas y ambientales. Además, es posible que los tratamientos para la enfermedad autoinmune, incluidos los agentes antiinflamatorios e inmunosupresores, alteren el entorno celular de la médula ósea, lo que a su vez prepara el desarrollo de NMP.25
además, a menudo se detectan autoanticuerpos en pacientes con PMF., En un estudio de 100 pacientes con PMF, post-policitemia vera MF (PPV-MF), o Post–trombocitemia esencial MF (PET-MF), el 45% tuvo un resultado positivo en una prueba de antiglobulina directa y el 15% tenía anticuerpos antiplaquetarios detectables. Un resultado positivo de la prueba de antiglobulina directa no se correlacionó con el nivel de hemoglobina o la dependencia de la transfusión. Del mismo modo, la presencia de anticuerpos antiagregantes plaquetarios no se correlacionó con un bajo recuento plaquetario. Los resultados positivos de la serología autoinmune no se asociaron con el grado de BMF o la categoría de riesgo.,11
debido a la incapacidad en algunos casos para diferenciar claramente entre PMF y AIMF sobre la base de características patológicas y pruebas de anticuerpos solos, es particularmente importante evaluar el cuadro clínico completo. Las presentaciones son bastante diferentes en las 2 entidades. Ambos se presentan con frecuencia con citopenias; sin embargo, los pacientes que tienen PMF generalmente se presentan con una carga sintomática mucho mayor, incluso síntomas constitucionales, y con frecuencia con fatiga debilitante y dolor óseo difuso.,26 Los pacientes que tienen AIMF a menudo tienen sintomatología mínima, que puede ser una consecuencia directa de la anemia cuando está presente. La esplenomegalia también puede ser un factor distintivo. Un estudio mostró que más del 60% de los pacientes con PMF tenían un bazo palpable más de 6 cm por debajo del margen costal izquierdo.27 otro reporte estimó que el 10% de los pacientes con FPM tienen esplenomegalia sintomática en el momento del diagnóstico y que el 50% la adquiere en un período de 4 años.28 por el contrario, la esplenomegalia rara vez es una característica clínica de la AIMF y, cuando está presente, suele ser mínima y asintomática.,10
aunque los hallazgos patológicos de la médula ósea no siempre son totalmente diagnósticos para la PMF, las manifestaciones en sangre periférica generalmente apoyan el proceso mieloptísico de la PMF. La leucoeritroblastosis de la sangre periférica, así como los glóbulos rojos de la lágrima (dacrocitos), la poikilocitosis, la eosinofilia y la basofilia, son hallazgos clásicos en la PMF y generalmente no están presentes en la AIMF.23
La Clonalidad es un importante factor de distinción entre PMF y AIMF., En 1967, se encontró que la PMF, así como las otras MPNs surgen de una sola célula madre progenitora hematopoyética que es capaz de dar lugar a una población clonal de células enfermas con una ventaja proliferativa sobre las células normales. Esta hematopoyesis clonal aberrante compromete la hematopoyesis policlonal normal y, en última instancia, conduce a un estado de insuficiencia de la médula ósea.29 en la última década, se ha revelado que las mutaciones en 3 genes conductores (JAK2, CALR y MPL) se encuentran en el 90% de los casos de PMF.,30 mutaciones adicionales en genes reguladores epigenéticos, como ASXL1, TET2 y DNMT3A, se asocian con PMF y se han implicado en la evolución clonal y la progresión de la enfermedad.31 no se detecta una mutación conductora en menos del 10% de los casos de PMF y no se observan mutaciones subclonales en aproximadamente el 20%, lo que puede plantear un desafío en la diferenciación entre PMF y AIMF.13,14,32
en última instancia, la respuesta al tratamiento a menudo puede ayudar al médico a descifrar la causa subyacente de la FMB. Las citopenias asociadas a AIMF responden con frecuencia a un breve ciclo de corticosteroides., En una revisión de 32 pacientes con AIMF, las citopenias de 29 respondieron al tratamiento, y un tercio experimentó una respuesta en solo 2 semanas después de recibir tratamiento con corticosteroides. Para aquellos pacientes que no tuvieron respuesta o una respuesta mínima, otra terapia inmunosupresora, como inmunoglobulina intravenosa, azatioprina o ciclofosfamida, fue efectiva.5 por lo general, ni las citopenias ni los síntomas sistémicos de la PMF se corrigen con terapia con corticosteroides., El único tratamiento para la PMF actualmente aprobado por la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos es el inhibidor de jak ruxolitinib (Jakafi, Incyte), que ofrece un beneficio significativo para aliviar los síntomas y reducir el tamaño del bazo. Sin embargo, este beneficio se ve compensado por el posible empeoramiento de las citopenias.
en AIMF, la terapia con corticosteroides y otros inmunosupresores a menudo resulta en regresión de BMF. En la descripción original de AIMF, las citopenias de 6 de los 7 pacientes tratados se normalizaron completamente en 1 a 3 meses después del inicio de prednisona a una dosis inicial de 1 mg/kg., Todos los pacientes con respuesta clínica mostraron una disminución en el FMO; sin embargo, no todos experimentaron una resolución completa de su FMO, lo que indica que los efectos microambientales de la fibrosis en la médula ósea por sí solos no fueron responsables de las citopenias observadas.10 la terapia con corticosteroides en la PMF no resulta de manera confiable en la regresión de la BMF y, excepto para el TCMH, la mayoría de las terapias, incluido ruxolitinib, no abordan de manera efectiva este hallazgo patológico.,En el estudio COMFORT-II (estudio controlado de mielofibrosis con tratamiento Oral con inhibidor de la quinasa asociado a Janus-II), que evaluó ruxolitinib frente al mejor tratamiento disponible en pacientes con MF, no se observó ningún efecto de ruxolitinib sobre la histopatología de la médula ósea en la evaluación inicial.34 estudios posteriores mostraron una reducción modesta del FMB en un pequeño subgrupo de pacientes después de 2 años de tratamiento con ruxolitinib.35,36 el TCMH en pacientes con MF asociada a NMP puede dar lugar a una resolución completa de la FMB dentro de los 6 meses posteriores al trasplante., De 57 pacientes con PMF, PPV-MF o PET-MF, el MF0 / 1 se alcanzó en el día 30 después del injerto en el 21% y en el día 100 después del injerto en el 54%. La resolución del FMB se correlacionó con una mejora de las tasas de supervivencia global a los 5 años de 96% en pacientes con MF0/1 y de 57% en pacientes con MF2/3 en el día 100 después del injerto.
de particular interés es el desarrollo de terapias antifibróticas para el FMB asociado a la NMP (Tabla 4). Varios fármacos evaluados en ensayos clínicos incluyen los siguientes: pirfenidona (Esbriet, Genentech), PRM-151, inhibidores de TGF-β e inhibidores de tipo lisil oxidasa 2 (LOXL2)., La pirfenidona, un agente antifibrótico utilizado para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática, ha demostrado inhibir la proliferación de fibroblastos, previniendo el depósito de proteínas de la matriz extracelular y modulando la actividad de las citoquinas.Pirfenidona modula específicamente la actividad de las citocinas subyacentes a PMF, incluyendo TGF-β, PDGF y factor de necrosis tumoral alfa y, por lo tanto, parecía ser un candidato potencial para el tratamiento de PMF. Sin embargo, un ensayo de fase 2 de pirfenidona en PMF no mostró actividad biológica o clínica significativa.,39
PRM-151, una forma recombinante de pentraxina 2 humana—un regulador de la reparación tisular a través de la promoción de la diferenciación de macrófagos—ha demostrado prevenir e invertir el FMB en modelos preclínicos.Actualmente se está evaluando en un ensayo multicéntrico de fase 2 de múltiples grupos de pacientes con PMF. El análisis a largo plazo de PRM-151 a las 72 semanas ha demostrado su eficacia en la reducción de la BMF en al menos 1 grado, el alivio de la anemia y la trombocitopenia en un subgrupo de pacientes tratados, y la reducción del tamaño del bazo y la disminución de la carga sintomática en una proporción de pacientes (NCT01981850).,41 los resultados sugieren que este nuevo agente antifibrótico puede reducir el efecto disruptivo del FMB, lo que resulta en resultados clínicos significativos.
la citocina TGF-β tiene 3 isoformas, con TGF-β1 que parece ser el mediador más activo en la patogénesis de la BMF. El TGF-β1 es secretado principalmente por megacariocitos y plaquetas, así como por otras células de la médula ósea, y a través del compromiso del receptor cognado, activa la vía de señalización SMAD que regula la transcripción de los genes dependientes de TGF-β. A través de esta vía, el TGF-β1 promueve el BMF induciendo la deposición de la matriz extracelular., Logra esto aumentando la producción de colágeno y proteoglicanos y disminuyendo la degradación de la matriz a través de la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz.42 en PMF, se ha demostrado que la señalización de TGF-β favorece la hematopoyesis clonal maligna sobre la hematopoyesis policlonal normal, y los inhibidores de esta vía pueden aliviar los efectos represivos de TGF-β en la hematopoyesis normal.Un estudio de fase 1 abreviado de fresolimumab, un anticuerpo monoclonal anti–TGF-β, en PMF mostró la viabilidad del abordaje anti–TGF-β., En los 3 pacientes que recibieron fresolimumab, no se observaron toxicidades limitantes de la dosis. Para un solo paciente, la mejoría de la anemia fue suficiente para lograr la independencia transfusional. Sin embargo, el tratamiento con fresolimumab no se asoció con una disminución de la celularidad de la médula ósea o fibrosis en este pequeño estudio.
Los inhibidores de LOXL2, como el anticuerpo monoclonal simtuzumab, también se han evaluado en ensayos prospectivos. Las lisil oxidasas entrecruzan las proteínas de la matriz extracelular elastina y colágeno y, por lo tanto, son esenciales para la producción y renovación del tejido conectivo., Se demostró que las lisil oxidasas estaban sobreexpresadas en PMF y, por lo tanto, parecían ser una diana terapéutica viable.Sin embargo, en un ensayo de fase 2 de simtuzumab solo o en combinación con ruxolitinib en pacientes con PMF, PPV-MF, o PET-MF, no se observó beneficio clínico o reducción consistente en la BMF a las 24 semanas de tratamiento.
AIMF y PMF son entidades distintas, pero el solapamiento en su médula ósea y características clínicas puede plantear un desafío diagnóstico para el clínico., Es esencial considerar la presentación clínica además de los hallazgos de laboratorio, patología y moleculares para distinguir entre estos 2 diagnósticos dispares. Es imprescindible una estrecha colaboración entre el médico y el hematopatólogo. Debido al curso clínico más favorable de la AIMF y su respuesta a los corticosteroides, identificar esta causa menos común de FMB tiene implicaciones significativas para el tratamiento y el desenlace.
divulgaciones
los autores no tienen divulgaciones que reportar.
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