advertencias
incluidos como parte de la sección «Precauciones»
precauciones
insuficiencia Renal aguda
Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes con enfermedad renal subyacente que han recibido dosis inadecuadamente altas de FAMVIR para su nivel de función renal. Se recomienda reducir la dosis cuando se administre FAMVIR a pacientes con insuficiencia renal .,
información de asesoramiento al paciente
aconseje al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (información del paciente).
no hay evidencia de que FAMVIR afecte a la capacidad de un paciente para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes que experimenten mareos, somnolencia, confusión u otros trastornos del sistema nervioso central mientras estén tomando FAMVIR deben abstenerse de conducir o utilizar maquinaria.
porque FAMVIR contiene lactosa (FAMVIR 125 mg, 250 mg y 500 mg comprimidos contienen lactosa 26,9 mg, 53,7 mg y 107 mg.,4 mg, respectivamente), se debe aconsejar a los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia grave de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa que consulten con su profesional sanitario antes de tomar FAMVIR.
Herpes labial (herpes labial)
Se debe aconsejar a los pacientes que inicien el tratamiento en el primer signo o síntoma de una recurrencia de herpes labial (por ejemplo, hormigueo, picor, ardor, dolor o lesión). Se debe indicar a los pacientes que el tratamiento del herpes labial no debe exceder de 1 dosis. Se debe informar a los pacientes que FAMVIR no cura el herpes labial.,
Herpes Genital
Se debe informar a los pacientes de que FAMVIR no es una cura para el herpes genital. No hay datos que evalúen si FAMVIR prevendrá la transmisión de la infección a otros. Debido a que el herpes genital es una enfermedad de transmisión sexual, los pacientes deben evitar el contacto con lesiones o relaciones sexuales cuando las lesiones y / o síntomas están presentes para evitar infectar a las parejas. El herpes Genital se transmite con frecuencia en ausencia de síntomas a través de la excreción viral asintomática. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que utilicen prácticas sexuales más seguras.,
si está indicado un tratamiento episódico para el herpes genital recurrente, se debe aconsejar a los pacientes que inicien el tratamiento al primer signo o síntoma de un episodio.
no hay datos sobre la seguridad o la eficacia de la terapia supresora crónica de más de 1 año de duración.
Herpes zóster (culebrilla)
no hay datos sobre el tratamiento iniciado más de 72 horas después de la aparición de la erupción zóster. Se debe aconsejar a los pacientes que inicien el tratamiento lo antes posible tras el diagnóstico de herpes zóster.,
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, alteración de la fertilidad
CARCINOGÉNESIS
se realizaron estudios de carcinogenicidad dietética de dos años con famciclovir en ratas y ratones. Se observó un aumento en la incidencia de adenocarcinoma mamario (un tumor frecuente en animales de esta cepa) en ratas hembra que recibieron la dosis alta de 600 mg/kg/día (1,1 a 4,5 veces la exposición sistémica humana a la dosis oral diaria total recomendada que oscila entre 500 mg y 2000 mg, en función de las comparaciones del área bajo la curva de concentración plasmática para penciclovir)., No se notificaron aumentos en la incidencia tumoral en ratas macho tratadas con dosis de hasta 240 mg/kg/día (0,7 a 2,7 veces el AUC en humanos), ni en ratones macho y hembra tratados con dosis de hasta 600 mg/kg/día (0,3 a 1,2 veces el AUC en humanos).
MUTAGÉNESIS
Famciclovir y penciclovir (el metabolito activo de famciclovir) se analizaron para determinar el potencial genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivo. Famciclovir y penciclovir fueron negativos en pruebas in vitro para mutaciones genéticas en bacterias (S. typhimurium y E., coli) y síntesis de ADN no programada en células HeLa 83 de mamíferos (a dosis de hasta 10.000 y 5.000 mcg/placa, respectivamente). Famciclovir también fue negativo en el ensayo de linfoma de ratón L5178Y (5000 mcg/mL), la prueba de micronúcleos de ratón in vivo (4800 mg/kg) y el estudio letal dominante en ratas (5000 mg/kg). Famciclovir indujo aumentos de poliploidía en linfocitos humanos in vitro en ausencia de daño cromosómico (1200 mcg/mL). Penciclovir fue positivo en el ensayo de linfoma de ratón l5178y para mutación génica / aberraciones cromosómicas, con y sin activación metabólica (1000 mcg/mL)., En los linfocitos humanos, el penciclovir causó aberraciones cromosómicas en ausencia de activación metabólica (250 mcg/mL). Penciclovir causó un aumento de la incidencia de micronúcleos en la médula ósea de ratón in vivo cuando se administró por vía intravenosa a dosis altamente tóxicas para la médula ósea (500 mg/kg), pero no cuando se administró por vía oral.
alteración de la fertilidad
se observó toxicidad Testicular en ratas, ratones y perros tras la administración repetida de famciclovir o penciclovir., Los cambios testiculares incluyeron atrofia de los túbulos seminíferos, reducción del recuento de espermatozoides y / o aumento de la incidencia de espermatozoides con morfología anormal o motilidad reducida. El grado de toxicidad para la reproducción masculina se relacionó con la dosis y la duración de la exposición. En ratas macho, se observó una disminución de la fertilidad después de 10 semanas de administración de 500 mg/kg / día (1,4 a 5,7 veces el AUC en humanos). El nivel sin efecto observable de toxicidad espermática y testicular en ratas tras la administración crónica (26 semanas) fue de 50 mg/kg/día (0,15 a 0,6 veces la exposición sistémica en humanos basada en comparaciones del AUC)., Se observó toxicidad Testicular tras la administración crónica a ratones (104 semanas) y perros (26 semanas) a dosis de 600 mg/kg/día (0,3 a 1,2 veces el AUC en humanos) y 150 mg/kg/día (1,3 a 5,1 veces el AUC en humanos), respectivamente.
Famciclovir no tuvo ningún efecto sobre el rendimiento reproductivo general o la fertilidad en ratas hembra a dosis de hasta 1000 mg/kg/día(2,7 a 10,8 veces el AUC en humanos).,
dos estudios controlados con placebo en un total de 130 hombres sanos con un perfil espermático normal durante un periodo basal de 8 semanas y herpes genital recurrente que recibieron FAMVIR oral (250 mg dos veces al día) (n=66) o placebo (n=64) durante 18 semanas no mostraron evidencia de efectos significativos sobre el recuento, la motilidad o la morfología espermática durante el tratamiento o durante un seguimiento de 8 semanas.
uso en poblaciones específicas
embarazo
categoría de embarazo B
Después de la administración oral, famciclovir (profármaco) se convierte en penciclovir (fármaco activo)., No hay estudios adecuados y bien controlados del uso de famciclovir o penciclovir en mujeres embarazadas. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal en estudios de reproducción animal utilizando famciclovir y penciclovir a dosis superiores a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) y a la exposición en humanos. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta humana, famciclovir debe usarse durante el embarazo solo si es necesario.
en estudios de reproducción en animales, ratas y conejos preñadas recibieron famciclovir oral en dosis (hasta 1000 mg/kg/día) que proporcionaron de 2,7 a 10.,8 veces (ratas) y de 1,4 a 5,4 veces (conejos) la exposición sistémica en humanos basada en el AUC. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal. En otros estudios, ratas y conejos gestantes recibieron famciclovir intravenoso a dosis (360 mg/kg/día) de 1,5 a 6 veces (ratas) y (120 mg/kg/día) de 1,1 a 4,5 veces (conejos) o penciclovir a dosis (80 mg/kg/día) de 0,3 a 1,3 veces (ratas) y (60 mg/kg/día) de 0,5 a 2,1 veces (conejos) la MRHD basada en comparaciones de superficie corporal. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo embriofetal.,
Reporte de exposición durante el embarazo
para monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a FAMVIR, Novartis Pharmaceuticals Corporation mantiene un sistema de Reporte de embarazo FAMVIR. Se recomienda a los médicos que informen a sus pacientes llamando al 1-888-NOW-NOVA (669-6682).
madres lactantes
Se desconoce si famciclovir (profármaco) o penciclovir (fármaco activo) se excretan en la leche materna. Tras la administración oral de famciclovir a ratas lactantes, penciclovir se excretó en la leche materna a concentraciones superiores a las observadas en el plasma., No existen datos sobre la seguridad de FAMVIR en lactantes. FAMVIR no debe utilizarse en madres lactantes a menos que se considere que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales asociados con el tratamiento.
uso pediátrico
no se ha establecido la eficacia de FAMVIR en pacientes pediátricos. El perfil farmacocinético y la seguridad de amciclovir (gránulos experimentales mezclados con OraSweet® o comprimidos) se estudiaron en 3 estudios abiertos.,
El Estudio 1 fue un estudio farmacocinético y de seguridad de dosis única en lactantes de 1 mes a <de 1 año de edad que tenían una infección activa por el virus del herpes simple (VHS) o que tenían riesgo de infección por el VHS. Dieciocho sujetos fueron reclutados y recibieron una dosis única de famciclovir gránulos experimentales mezclados con OraSweet en función del peso corporal del paciente (las dosis oscilaron entre 25 mg y 175 mg). Estas dosis se seleccionaron para proporcionar exposiciones sistémicas de penciclovir similares a las exposiciones sistémicas de penciclovir observadas en adultos después de la administración de 500 mg de famciclovir., No se ha establecido la eficacia y seguridad de famciclovir como tratamiento supresor en lactantes tras infecciones neonatales por VHS. Además, la eficacia no puede extrapolarse de adultos a niños porque no existe una enfermedad similar en adultos. Por lo tanto, famciclovir no se recomienda en bebés.
El Estudio 2 fue un estudio abierto, farmacocinético de dosis única, de seguridad de dosis múltiples de famciclovir gránulos experimentales mezclados con OraSweet en niños de 1 a < de 12 años de edad con sospecha clínica de infección por VHS o virus varicela zóster (VVZ)., Cincuenta y un sujetos fueron incluidos en la parte farmacocinética del estudio y recibieron una dosis única ajustada al peso corporal de famciclovir (las dosis oscilaron entre 125 mg y 500 mg). Estas dosis se seleccionaron para proporcionar exposiciones sistémicas de penciclovir similares a las exposiciones sistémicas de penciclovir observadas en adultos después de la administración de 500 mg de famciclovir. Sobre la base de los datos farmacocinéticos observados con estas dosis en niños, se diseñó y utilizó un nuevo algoritmo de dosificación basado en el peso en la parte del estudio relativa a la seguridad con dosis múltiples., No se obtuvieron datos farmacocinéticos con el algoritmo de dosificación basado en el peso revisado.
se reclutó un total de 100 pacientes en la parte de seguridad de dosis múltiples del estudio; 47 sujetos con infección activa o latente por VHS y 53 sujetos con varicela. Los pacientes con infección activa o latente por VHS recibieron famciclovir dos veces al día durante 7 días. La dosis diaria de famciclovir osciló entre 150 mg y 500 mg dos veces al día, dependiendo del peso corporal del paciente. Los pacientes con varicela recibieron famciclovir tres veces al día durante 7 días., La dosis diaria de famciclovir osciló entre 150 mg y 500 mg tres veces al día, dependiendo del peso corporal del paciente. Los efectos adversos clínicos y las anomalías en las pruebas de laboratorio observadas en este estudio fueron similares a los observados en adultos., Los datos disponibles son insuficientes para apoyar el uso de famciclovir para el tratamiento de niños de 1 a <de 12 años de edad con varicela o infecciones debidas al VHS por las siguientes razones:
varicela
no se ha establecido la eficacia de famciclovir para el tratamiento de la varicela en pacientes pediátricos o adultos. Famciclovir está aprobado para el tratamiento del herpes zoster en pacientes adultos. Sin embargo, la extrapolación de los datos de eficacia de adultos con herpes zoster a niños con varicela no sería apropiada., Aunque la varicela y el herpes zoster son causados por el mismo virus, las enfermedades son diferentes.
herpes Genital
la información clínica sobre el herpes genital en niños es limitada. Por lo tanto, los datos de eficacia de adultos no pueden extrapolarse a esta población. Además, famciclovir no se ha estudiado en niños de 1 a <de 12 años de edad con herpes genital recurrente. Ninguno de los niños del estudio 2 tenía herpes genital.,
Herpes labial
no hay datos farmacocinéticos y de seguridad en niños de 1 a <de 12 años de edad que respalden una famciclovirdosis que proporcione exposiciones sistémicas de penciclovir comparables a las exposiciones sistémicas de penciclovir en adultos después de la administración de una sola dosis de 1500 mg. Además, no se han obtenido datos de eficacia en niños de 1 a <de 12 años de edad con herpes labial recurrente.,
El Estudio 3 fue un estudio abierto de un solo brazo para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la actividad antiviral de una dosis única de 1500 mg (tres comprimidos de 500 mg) de famciclovir en niños de 12 a <de 18 años de edad con herpes labial recurrente. Un total de 53 sujetos fueron incluidos en el estudio; 10 sujetos en la parte farmacocinética del estudio y 43 sujetos en la parte no farmacocinética del estudio. Todos los sujetos incluidos pesaron ≥40 kg., Los 43 sujetos incluidos en la parte no farmacocinética del estudio tenían herpes labial recurrente activo y recibieron una dosis única de 1.500 mg de famciclovir en las 24 horas siguientes a la aparición de los síntomas (la mediana del tiempo hasta el inicio del tratamiento fue de 21 horas). El perfil de seguridad de famciclovir observado en este estudio fue similar al observado en adultos. La mediana de tiempo hasta la curación de los pacientes con lesiones no abortadas fue de 5,9 días.,
en un ensayo de fase 3 en adultos en el que los pacientes recibieron una dosis única de 1500 mg de famciclovir o placebo, la mediana del tiempo hasta la curación entre los pacientes con lesiones no abortadas fue de 4,4 días en el grupo de famciclovir 1500 mg de dosis única y de 6,2 días en el grupo de placebo. Cabe destacar que en el estudio en adultos el tratamiento fue iniciado por los pacientes en el plazo de 1 hora después de la aparición de los síntomas . En base a los resultados de eficacia del estudio 3, famciclovir no está recomendado en niños de 12 a <de 18 años de edad con herpes labial recurrente.,
uso geriátrico
de 816 pacientes con herpes zoster en ensayos clínicos que fueron tratados con FAMVIR, 248 (30,4%) tenían ≥65 años de edad y 103 (13%) tenían ≥75 años de edad. No se observaron diferencias globales en la incidencia o los tipos de acontecimientos adversos entre pacientes más jóvenes y mayores. De los 610 pacientes con herpes simple recurrente (tipo 1 o tipo 2) en ensayos clínicos que fueron tratados con FAMVIR, 26 (4,3%) tenían >65 años de edad y 7 (1,1%) tenían >75 años de edad., Los ensayos clínicos de FAMVIR en pacientes con herpes genital recurrente no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente en comparación con sujetos más jóvenes.
no se recomienda ajustar la dosis de famciclovir en función de la edad a menos que la función renal esté alterada . En general, se debe tener la precaución adecuada en la administración y monitorización de FAMVIR en pacientes de edad avanzada, lo que refleja la mayor frecuencia de disminución de la función renal y el uso concomitante de otros fármacos.,
los pacientes con insuficiencia Renal
el aclaramiento plasmático aparente, el aclaramiento renal y la constante de la tasa de eliminación plasmática de penciclovir disminuyeron linealmente con reducciones de la función renal. Después de la administración de una dosis oral única de 500 mg de famciclovir (n=27) a voluntarios sanos y a voluntarios con diversos grados de insuficiencia renal (el CLCR varió de 6,4 a 138.,8 mL/min), se obtuvieron los siguientes Resultados (Tabla 4):
Tabla 4 parámetros farmacocinéticos de Penciclovir en sujetos con diferentes grados de insuficiencia Renal
en un estudio de dosis múltiples de famciclovir realizado en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal (n=18), la farmacocinética de penciclovir fue comparable a la obtenida tras dosis únicas.
se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal .,
los pacientes con insuficiencia hepática
insuficiencia hepática leve o moderada (hepatitis crónica , abuso crónico de etanol o cirrosis biliar primaria ) no tuvieron ningún efecto sobre el grado de disponibilidad (AUC) de penciclovir tras una dosis única de 500 mg de famciclovir. Sin embargo, hubo una disminución del 44% en la concentración plasmática máxima media (Cmax) de penciclovir y el tiempo hasta la concentración plasmática máxima (tmax) aumentó en 0,75 horas en pacientes con insuficiencia hepática en comparación con voluntarios normales. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada., No se ha evaluado la farmacocinética de penciclovir en pacientes con insuficiencia hepática grave. La conversión de famciclovir al metabolito activo penciclovir puede verse afectada en estos pacientes, lo que resulta en una disminución de las concentraciones plasmáticas de penciclovir y, por lo tanto, posiblemente una disminución de la eficacia de famciclovir .,
pacientes negros y afroamericanos
en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en 304 adultos inmunocompetentes negros y afroamericanos con herpes genital recurrente no hubo diferencia en la mediana de tiempo hasta la curación entre los pacientes que recibieron FAMVIR o placebo. En general, el perfil de reacciones adversas fue similar al observado en otros ensayos clínicos de FAMVIR en pacientes adultos . Se desconoce la relevancia de los resultados de este estudio para otras indicaciones en pacientes negros y afroamericanos .