por Debora Mackenzie
Jessica Wilson/Science Photo Library
después de décadas de decepción, podemos tener una nueva pista en la lucha contra la enfermedad de Alzheimer., La evidencia convincente de que la afección es causada por una bacteria involucrada en la enfermedad de las encías podría cambiar el juego para abordar uno de los mayores misterios de la medicina y conducir a tratamientos efectivos o incluso una vacuna.
a medida que las poblaciones han envejecido, la demencia se ha disparado hasta convertirse en la quinta mayor causa de muerte en todo el mundo. La enfermedad de Alzheimer constituye alrededor del 70 por ciento de estos casos (ver «qué es la enfermedad de Alzheimer»), sin embargo, no sabemos qué la causa., La condición, que resulta en la pérdida progresiva de la memoria y la función cognitiva, por lo general más de una década más o menos, es devastadora tanto para aquellos que la tienen como para sus seres queridos.
la afección a menudo implica la acumulación de dos tipos de proteínas, llamadas amiloide y tau, en el cerebro. Como estos son uno de los primeros signos físicos de la enfermedad, la hipótesis principal desde 1984 ha sido que la condición es causada por el control defectuoso de estas proteínas, especialmente amiloide, que se acumula para formar grandes placas pegajosas en el cerebro.,
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la mayor parte de la investigación sobre la comprensión y el tratamiento del Alzheimer se ha centrado en esta «hipótesis amiloide». Se han invertido enormes sumas de dinero en experimentos con ratones genéticamente modificados para producir amiloide, y en el desarrollo de medicamentos que bloquean o destruyen las proteínas amiloides, o a veces degradan los enredos de tau.
ha quedado claro que este enfoque no está funcionando. Solo en 2018, Los Institutos Nacionales de salud de los Estados Unidos gastaron $1.9 mil millones en la investigación del Alzheimer., Pero según un estudio reciente, la tasa de fracaso en el desarrollo de medicamentos para el Alzheimer ha sido del 99 por ciento.
algunos han comenzado a cuestionar la hipótesis amiloide. La falta de resultados se ha visto agravada por el descubrimiento de que las personas, incluidas algunas en sus 90 años con recuerdos excepcionales, pueden tener placas cerebrales y enredos sin tener demencia. En una revisión de la investigación realizada hasta la fecha el año pasado, Bryce Vissel de la Universidad de tecnología de Sydney, Australia, concluyó que no hay datos suficientes para sugerir que «el amiloide tiene un papel central o único en la enfermedad de Alzheimer».,
«Las bacterias en el cerebro no son el resultado del Alzheimer, pero podrían ser la causa»
en 2016, los investigadores descubrieron que el amiloide parece funcionar como una defensa pegajosa contra las bacterias. Descubrieron que la proteína puede actuar como un compuesto antimicrobiano que mata las bacterias, y cuando inyectaron bacterias en los cerebros de ratones diseñados para fabricar proteínas de Alzheimer, las placas desarrollaron células bacterianas redondas durante la noche.,
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en ese momento, el equipo dijo que todavía creía que el amiloide en sí causaba el daño cerebral del Alzheimer, no las bacterias. Pero una serie de estudios posteriores han analizado los microbios. Se han encontrado bacterias en el cerebro de personas que tuvieron Alzheimer cuando estaban vivas. Pero no ha quedado claro si la bacteria causó la enfermedad o si simplemente pudo ingresar a los cerebros dañados por el Alzheimer.,
varios equipos han estado investigando Porphyromonas gingivalis, la principal bacteria involucrada en la enfermedad de las encías, que es un factor de riesgo conocido para el Alzheimer. hasta ahora, los equipos han encontrado que P. gingivalis invade e inflama las regiones cerebrales afectadas por el Alzheimer; que las infecciones de las encías pueden empeorar los síntomas en ratones genéticamente modificados para tener Alzheimer; y que puede causar inflamación cerebral similar al Alzheimer, daño neural y placas amiloides en ratones sanos.,
una hipótesis completamente nueva
«Cuando la ciencia converge de múltiples laboratorios independientes como este, es muy convincente», dice Casey Lynch de Cortexyme, una firma farmacéutica en San Francisco.
ahora investigadores de Cortexyme y varias universidades han reportado encontrar las dos enzimas tóxicas que P. gingivalis utiliza para alimentarse de tejido humano en 99 y 96 por ciento de las 54 muestras de cerebro de Alzheimer humano tomadas del hipocampo, un área cerebral importante para la memoria (avances científicos, doi.org/gftvdt)., Estas enzimas degradadoras de proteínas se llaman gingipains, y se encontraron en niveles más altos en el tejido cerebral que también tenía más fragmentos de tau y, por lo tanto, más deterioro cognitivo.
el equipo también encontró material genético de P. gingivalis en la corteza cerebral, una región involucrada en el pensamiento conceptual, en los tres cerebros de Alzheimer en los que lo buscaron.
«Este es el primer informe que muestra ADN de P. gingivalis en cerebros humanos, y las gingipains asociadas co-localizando con placas», dice Sim Singhrao en la Universidad de Central Lancashire, Reino Unido, que no participó en el estudio., Su equipo ha encontrado previamente que P. gingivalis invade activamente los cerebros de ratones con infecciones de las encías.
Cuando Lynch y sus colegas observaron muestras de cerebro de personas sin Alzheimer, vieron que algunas tenían P. gingivalis y acumulaciones de proteínas, pero en niveles bajos. Ya sabemos que el amiloide y el tau pueden acumularse en el cerebro durante 10 o 20 años antes de que comiencen los síntomas del Alzheimer. Esto, dice el equipo, muestra que P. gingivalis no entra en el cerebro como resultado de la enfermedad de Alzheimer, pero podría ser la causa.,
A. Dowsett, Public Health England/Science Photo Library
cuando el equipo administró la enfermedad de las encías P. gingivalis a ratones, provocó infección cerebral, producción de amiloide, enredos de proteína tau y daño neural en las regiones y nervios normalmente afectados por el Alzheimer.
añade que P., gingivalis cumple un conjunto actualizado de criterios para atribuir una enfermedad a un patógeno en particular. Estas Condiciones se denominan postulados de Koch, en honor a Robert Koch, uno de los fundadores de la teoría de los gérmenes de la enfermedad.
«El estudio aborda la mayoría de los postulados de Koch», dice Robert Genco de la Universidad de Buffalo, Nueva York. «Los estudios futuros necesitan ser en humanos para ser convincentes.»
no sabemos cómo P. gingivalis entra en el cerebro, pero hay rutas plausibles que podría tomar., La boca normalmente alberga una comunidad diversa y relativamente estable de bacterias, pero cuando la placa dental se acumula debajo del borde de las encías, puede formar bolsas inflamadas en las que P. gingivalis puede prosperar y liberar toxinas.
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esta inflamación puede conducir a la periodontitis crónica y la pérdida de dientes, y algunos estudios han demostrado que las personas con menos dientes son más propensos a tener demencia. La inflamación y toxinas causadas por P., la gingivalis daña el revestimiento de la boca, lo que puede hacer posible que las bacterias orales entren en el torrente sanguíneo y luego en otros órganos. Incluso si usted no tiene enfermedad de las encías, el daño transitorio en el revestimiento de su boca por comer o cepillarse los dientes puede dejar que las bacterias de la boca entren en su sangre, dice Lynch.
la barrera hematoencefálica debe proteger su cerebro de los microbios, pero P. gingivalis puede invadir los glóbulos blancos y las células que recubren los vasos sanguíneos, por lo que podría cruzarlo de esa manera. También puede invadir los nervios craneales cerca de la boca y luego propagarse de célula en célula hacia el cerebro durante un período de años.,
«Es por eso que años de esfuerzos para tratar el Alzheimer han visto pocos resultados»
en cuanto a cómo P. gingivalis podría causar demencia después de que llegue al cerebro, hay dos posibilidades claras. Puede desencadenar la liberación de amiloide, el método del cerebro para tratar de contener la infección, y esto puede matar a las neuronas.
O P. gingivalis puede dañar directamente el cerebro. Ya sabemos que el Alzheimer implica inflamación, una respuesta inmune excesiva que termina matando neuronas en lugar de protegerlas. P., se sabe que la gingivalis causa inflamación en el tejido de las encías, y también puede hacerlo en el cerebro.
en respuesta a los nuevos hallazgos, David Reynolds de Alzheimer’S UK charity dijo que es dudoso que P. gingivalis cause Alzheimer, debido a la evidencia que muestra que los genes de una persona juegan un papel crucial en la enfermedad. «La fuerte evidencia genética indica que otros factores además de las infecciones bacterianas son fundamentales para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, por lo que estos nuevos hallazgos deben tomarse en el contexto de esta investigación existente», dijo en un comunicado.,
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pero una hipótesis bacteriana para el Alzheimer no entra en conflicto con la evidencia genética. La propensión del cuerpo humano a la inflamación puede variar de acuerdo con las variaciones genéticas que afectan a nuestro sistema inmunológico, y esto puede influir en la cantidad de daño que P. gingivalis induce en un cerebro.
el mayor factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer es una variante del gen que produce la proteína inmune ApoE. El año pasado, un equipo en Suecia encontró que los gingipains liberados por P., gingivalis romper la proteína ApoE en fragmentos, escindiendo en el sitio de un aminoácido particular dentro de la proteína, y que estos fragmentos pueden dañar los nervios. La variante ApoE4 de esta proteína contiene más de este aminoácido, lo que sugiere que la razón por la que las personas que fabrican esta variante tienen un mayor riesgo de desarrollar Alzheimer puede deberse a que los niveles dañinos de fragmentos de proteína ApoE se acumulan más rápidamente en sus cerebros que en los de otras personas.
esperanza de tratamientos
La velocidad a la que se acumula el daño es un factor clave en la enfermedad. Aunque muchas personas albergan P., debido a que pueden pasar décadas antes de que aparezcan los síntomas de Alzheimer, si una persona desarrolla la afección podría reducirse a la cantidad de daño que ocurre antes de morir por otras causas.
«el Alzheimer ataca a las personas que acumulan gingipains y daños en el cerebro lo suficientemente rápido como para desarrollar síntomas durante sus vidas», dice Lynch. Dice que los hallazgos de su equipo son una «hipótesis universal de patogénesis», que explica completamente las causas de la enfermedad de Alzheimer.
Pero Vissel advierte que el Alzheimer es una enfermedad compleja., «Es poco probable que la respuesta sea una causa válida para todos. Tenemos que mantener los ojos abiertos.»
sin Embargo, el nuevo estudio es «muy emocionante», dice. «El Alzheimer es tan común en personas de edad avanzada que creo que solo puede ser una propiedad intrínseca del cerebro o una infección.»
si esta nueva hipótesis de Alzheimer se confirma, la buena noticia es que podría conducir a tratamientos efectivos para la afección., Aunque hay mucho que puede hacer para reducir su riesgo de enfermedad de las encías, Cortexyme espera que pueda detener o incluso revertir el Alzheimer utilizando moléculas que ha desarrollado que bloquean las gingipainas. La empresa descubrió que dar algunos de estos a ratones con infecciones por P. gingivalis redujo la infección cerebral, detuvo la producción de amiloide, redujo la inflamación cerebral e incluso rescató neuronas dañadas. «Esto proporciona esperanza de tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer algún día», dice Singhrao.,
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Cortexyme informó el año pasado que el mejor de sus bloqueadores de gingipain había pasado las pruebas de seguridad iniciales en las personas, y entró en el cerebro. También parecía mejorar los síntomas en los participantes con Alzheimer. la firma lanzará un ensayo más grande a finales de este año.
la compañía también planea probar el medicamento contra la enfermedad de las encías en sí. Los esfuerzos para luchar que han llevado a un equipo en Melbourne para desarrollar una vacuna para P. gingivalis que comenzó las pruebas en 2018., Una vacuna para la enfermedad de las encías sería bienvenida – y si también detiene el Alzheimer, el impacto podría ser enorme.
es temprano para esta nueva hipótesis, y si la búsqueda de medicamentos que rompen la amiloide en las últimas décadas nos ha enseñado algo, dice Vissel, es que una enfermedad compleja puede no tener un mecanismo simple. Incluso si P. gingivalis se confirma como una causa de Alzheimer, todavía no sabemos si resultará ser la única causa o uno de los varios factores que contribuyen a la enfermedad.,
«Este artículo es muy importante», dice George Perry de la Universidad de Texas en San Antonio. «La opinión de que los patógenos podrían ser uno de los varios caminos que conducen a la enfermedad de Alzheimer se ajusta a mis pensamientos actuales de amiloide y tau ser respuestas cerebrales críticas a la lesión, en lugar de los iniciadores.»
eso, dice, es por eso que años de esfuerzos para tratar el Alzheimer mediante la eliminación de esas proteínas han visto pocos resultados: son síntomas de la enfermedad, no su causa. «Este es otro punto de inflexión en la comprensión de que las infecciones y la inflamación pueden estar en el corazón de la enfermedad de Alzheimer.,»
¿qué es la enfermedad de Alzheimer?
hay muchos tipos y causas de demencia, pero la enfermedad de Alzheimer es la forma más común, representando entre el 60 y el 70 por ciento de todos los casos.
los primeros síntomas comunes de la enfermedad de Alzheimer incluyen pérdida de memoria a corto plazo, apatía y estado de ánimo deprimido, pero estos síntomas a menudo solo se ven como parte del envejecimiento normal, lo que dificulta el diagnóstico temprano.
Los médicos diagnostican el Alzheimer sobre la base de exámenes médicos, antecedentes del paciente y pruebas cognitivas, y pueden usar imágenes para descartar otras formas de demencia., Sin embargo, un diagnóstico definitivo de Alzheimer solo es posible después de la muerte, cuando el examen del tejido cerebral puede revelar si una persona tenía los depósitos de amiloide y proteínas tau (Ver historia principal) que son características de la condición.
a la gran mayoría de las personas con Alzheimer se les diagnostica la afección después de los 65 años, pero los grupos de proteína amiloide pueden comenzar a acumularse en el cerebro unos 15 o 20 años antes de que aparezcan los síntomas., Durante mucho tiempo hemos esperado pruebas de diagnóstico que puedan determinar si alguien tiene Alzheimer antes de la muerte, y detectar la condición antes de que haya ocurrido un daño cerebral extenso. Donna Lu
bacterias malas y otros microbios
puede parecer sorprendente que una bacteria de la boca haya sido implicada en la enfermedad de Alzheimer (Ver historia principal). Pero no sería la primera vez que una enfermedad ha resultado tener un origen infeccioso inesperado.
el caso icónico son las úlceras estomacales, que una vez se pensó que eran causadas por el estrés o el exceso de ácido, y tratadas con medicamentos para reducir el ácido., Luego el doctor Australiano Barry Marshall demostró que una bacteria estomacal llamada Helicobacter pylori estaba detrás de ellos, una hazaña que le valió un Premio Nobel.
Las bacterias estreptococos, que causan amigdalitis y «faringitis estreptocócica», se sospecha que desencadenan un trastorno obsesivo-compulsivo en los niños. La idea es que el ataque del sistema inmunológico contra las bacterias reacciona de forma cruzada con ciertas proteínas humanas, causando un ataque autoinmune contra el propio tejido cerebral de la persona.
Las bacterias no son las únicas bajo sospecha. Hay indicios de que un virus está detrás de algunos casos de obesidad., Y un estudio ha encontrado que las personas con anticuerpos contra un parásito cerebral unicelular llamado Toxoplasma gondii, que se propaga en las heces de los gatos, tienen más probabilidades de desarrollar esquizofrenia. Algunas personas piensan que hasta un tercio de los casos podrían ser causados por una infección con T. gondii.
pero no todos los supuestos enlaces dan sus frutos. Hace veinte años, hubo una gran emoción cuando se encontró una bacteria que puede causar neumonía infecciones pulmonares en las placas de los vasos sanguíneos que causan enfermedades cardíacas. Pero darle a la gente antibióticos para matar este insecto no ayudó a reducir los ataques cardíacos. Clare Wilson