en las mujeres premenopáusicas, los ovarios son la principal fuente de estradiol, que funciona como una hormona circulante para actuar sobre los tejidos diana distales. Sin embargo, en las mujeres posmenopáusicas cuando los ovarios dejan de producir estrógeno, y en los hombres, este ya no es el caso, porque el estradiol ya no es solo un factor endocrino. En cambio, se produce en varios sitios extragonadales y actúa localmente en estos sitios como un factor paracrino o incluso intracrino., Estos sitios incluyen las células mesenquimales del tejido adiposo incluyendo el de la mama, osteoblastos y condrocitos de hueso, el endotelio vascular y las células del músculo liso aórtico, y numerosos sitios en el cerebro. Por lo tanto, los niveles circulantes de estrógenos en mujeres posmenopáusicas y en hombres no son los impulsores de la acción del estrógeno, son reactivos en lugar de proactivos. Esto se debe a que en estos casos el estrógeno circulante se origina en los sitios extragonadales donde actúa localmente, y si escapa del metabolismo local, entonces entra en la circulación., Por lo tanto, los niveles circulantes reflejan más bien que la acción directa del estrógeno en mujeres posmenopáusicas y en hombres. La regulación específica del tejido de la expresión del CYP19 se logra mediante el uso de promotores distintos, cada uno de los cuales está regulado por diferentes factores hormonales y vías de señalización de segundo mensajero. Así, en el ovario, la expresión del CYP19 está regulada por la FSH que actúa a través del AMP cíclico a través del promotor proximal II, mientras que en la placenta el promotor distal I. 1 regula la expresión del CYP19 en respuesta a los retinoides. En el tejido adiposo y el hueso por el contrario, otro promotor distal promoter promotor I.,4 drives impulsa la expresión del CYP19 bajo el control de glucocorticoides, citoquinas de clase 1 y TNFalpha. La importancia de este aspecto único de la regulación tisular específica de la expresión de la aromatasa radica en el hecho de que los bajos niveles circulantes de estrógenos que se observan en las mujeres posmenopáusicas tienen poco que ver con las concentraciones de estrógeno en, por ejemplo, un tumor de mama, que puede alcanzar niveles al menos un orden de magnitud mayor que los presentes en la circulación, debido a la síntesis local dentro de la mama., Por lo tanto, el estrógeno que es responsable del desarrollo del cáncer de mama, para el mantenimiento de la mineralización ósea y para el mantenimiento de la función cognitiva no es el estrógeno circulante, sino más bien el que se produce localmente en estos sitios específicos dentro de la mama, el hueso y el cerebro. En el tejido adiposo mamario de pacientes con cáncer de mama, la actividad de la aromatasa y la expresión del CYP19 están elevadas. Esto ocurre en respuesta a factores derivados del tumor, como la prostaglandina E2 producida por los fibroblastos y el epitelio del tumor de mama, así como por la infiltración de macrófagos., Este aumento de la expresión del CYP19 se asocia con un cambio en el uso del promotor del promotor específico adiposo normal I. 4 al promotor de respuesta del AMP cíclico, promotor II., Dado que estos dos promotores están regulados por diferentes cohortes de factores de transcripción y coactivadores, se deduce que la regulación diferencial de la expresión de CYP19 a través de promotores alternativos en el tejido adiposo de mama libre de enfermedad y canceroso puede permitir el desarrollo de moduladores selectivos de aromatasa (SAMs) que se dirigen a la sobreexpresión aberrante de la aromatasa en el seno canceroso, mientras que la síntesis de estrógeno en otros sitios como el tejido adiposo normal, hueso y cerebro.