Farmacología general
los glucósidos cardíacos representan una familia de compuestos que se derivan de la planta Dedalera (Digitalis purpurea). Los beneficios terapéuticos de digitalis fueron descritos por primera vez por William Withering en 1785. Inicialmente, digitalis se utilizó para tratar la hidropesía, que es un antiguo término para el edema. Investigaciones posteriores encontraron que digitalis era más útil para el edema que fue causado por un corazón debilitado (es decir, insuficiencia cardíaca).,
mecanismos de acción
Los compuestos digitálicos son potentes inhibidores de la Na+ / K+-ATPasa celular. Este sistema de transporte de iones mueve los iones de sodio fuera de la célula y trae iones de potasio a la célula. Esta función de transporte es necesaria para la supervivencia celular porque la difusión de sodio en la célula y la difusión de potasio fuera de la célula por sus gradientes de concentración reducirían sus diferencias de concentración (gradientes) a través de la membrana celular con el tiempo., La pérdida de estos gradientes de iones llevaría a la despolarización celular y la pérdida del potencial de membrana negativo que se requiere para la función celular normal. La Na+ / K + -ATPasa también juega un papel activo en el potencial de membrana. esta bomba es electrogénica porque transporta 3 iones de sodio fuera de la célula por cada 2 iones de potasio que entran en la célula. Esto puede agregar varios milivoltios negativos al potencial de membrana dependiendo de la actividad de la bomba.,
los miocitos cardíacos, así como muchas otras células, tienen un intercambiador Na+-Ca++ (no una bomba activa que requiere energía) que es esencial para mantener la homeostasis del sodio y el calcio. El mecanismo exacto por el cual funciona Este intercambiador no está claro. Se sabe que el calcio y el sodio pueden moverse en cualquier dirección a través del sarcolema. Además, se intercambian tres iones de sodio por cada calcio, por lo que este intercambiador genera un potencial electrogénico., La dirección del movimiento de estos iones (ya sea hacia adentro o hacia afuera) depende del potencial de membrana y el gradiente químico de los iones. También sabemos que un aumento en la concentración de sodio intracelular compite por el calcio a través de este mecanismo de intercambio que conduce a un aumento en la concentración de calcio intracelular. A medida que aumenta el sodio intracelular, el gradiente de concentración que conduce el sodio a la célula a través del intercambiador se reduce, reduciendo así la actividad del intercambiador, lo que disminuye el movimiento del Calcio Fuera de la célula., Por lo tanto, los mecanismos que conducen a una acumulación de sodio intracelular causan una acumulación posterior de calcio intracelular debido a la disminución de la actividad de la bomba de intercambio.
al inhibir la Na+ / K+-ATPasa, los glucósidos cardíacos causan un aumento de la concentración de sodio intracelular. Esto conduce a una acumulación de calcio intracelular a través del sistema de intercambio Na + – Ca++. En el corazón, el aumento del calcio intracelular hace que el retículo sarcoplásmico libere más calcio, lo que hace que haya más calcio disponible para unirse a la troponina-C, lo que aumenta la contractilidad (inotropía)., La inhibición de la Na+ / K + -ATPasa en el músculo liso vascular causa despolarización, que causa contracción del músculo liso y vasoconstricción.
por mecanismos que no se entienden completamente, los compuestos digitálicos también aumentan la actividad eferente vagal al corazón. Esta acción parasimpaticomimética de la digitalis reduce la tasa de disparo sinoauricular (disminuye la frecuencia cardíaca; cronotropía negativa) y reduce la velocidad de conducción de los impulsos eléctricos a través del nodo auriculoventricular (dromotropía negativa).,
farmacocinética y toxicidad
La larga semivida de los compuestos digitálicos requiere consideraciones especiales al administrar la dosis. Con una semivida de 40 horas, la digoxina requeriría varios días de dosificación constante para alcanzar niveles plasmáticos terapéuticos en estado estacionario (¡la digitoxina con una semivida de 160 horas requeriría casi un mes!). Por lo tanto, al iniciar el tratamiento, se utiliza un régimen de dosificación especial que implica «dosis de carga» para aumentar rápidamente los niveles plasmáticos de digoxina. Este proceso se denomina » digitalización.»Para la digoxina, el rango de concentración plasmática terapéutica es 0.,5-1,5 ng/ml. Es muy importante que no se excedan los niveles plasmáticos terapéuticos porque los compuestos digitálicos tienen un margen de seguridad terapéutica relativamente estrecho. Las concentraciones plasmáticas superiores a 2,0 ng/ml pueden provocar toxicidad digitálica, que se manifiesta en forma de arritmias, algunas de las cuales pueden poner en peligro la vida. Si se produce toxicidad con digoxina, pueden pasar varios días hasta que las concentraciones plasmáticas desciendan a niveles seguros debido a la larga semivida. Hay disponible para la toxicidad de digoxina un Fab inmune (Digibind) que se puede utilizar para reducir rápidamente los niveles plasmáticos de digoxina., La suplementación con potasio también puede revertir los efectos tóxicos de la digoxina si la toxicidad está relacionada con la hipopotasemia (ver más abajo).
Interacciones medicamentosas
muchos medicamentos de uso común interactúan con compuestos digitálicos. El antiarrítmico de clase IA, la quinidina, compite con la digoxina por los lugares de unión y deprime el aclaramiento renal de la digoxina. Estos efectos aumentan los niveles de digoxina y pueden producir toxicidad. Se producen interacciones similares con los bloqueadores de los canales de calcio y los antiinflamatorios no esteroideos., Otros medicamentos que interactúan con los compuestos digitálicos son la amiodarona (antiarrítmico de clase III) y los betabloqueantes. Los diuréticos pueden interactuar indirectamente con la digoxina debido a su potencial para disminuir los niveles plasmáticos de potasio (es decir, producir hipopotasemia). La hipopotasemia resulta en un aumento de la Unión de la digoxina a la Na+ / K+-ATPasa (posiblemente a través de un aumento de la fosforilación de la enzima) y por lo tanto aumenta los efectos terapéuticos y tóxicos de la digoxina., La hipercalcemia aumenta los aumentos inducidos por digitalis en el calcio intracelular, lo que puede conducir a una sobrecarga de calcio y una mayor susceptibilidad a las arritmias inducidas por digitalis. La hipomagnesemia también sensibiliza el corazón a las arritmias inducidas por digitalis.,
usos terapéuticos
usos terapéuticos de compuestos de digitalis
insuficiencia cardíaca
- inotropía
- fracción de eyección
- ↓ precarga
- ↓ congestión pulmonar/edema
arritmias
- ↓ conducción ganglionar AV
efectos parasimpaticomiméticos) - ↓ frecuencia ventricular en el aleteo auricular
y fibrilación
insuficiencia cardíaca
los compuestos digitálicos se han utilizado históricamente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debido a su efecto cardiotónico., Aunque los tratamientos más nuevos y eficaces para la insuficiencia cardíaca están disponibles, los compuestos digitálicos todavía se utilizan ampliamente. Los estudios clínicos en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que la digoxina, cuando se usa junto con diuréticos y vasodilatadores, mejora el gasto cardíaco y la fracción de eyección, y reduce las presiones de llenado y la presión de cuña capilar pulmonar (esto reduce la congestión pulmonar y el edema); la frecuencia cardíaca cambia muy poco. Estos efectos son de esperar para un medicamento que aumenta la inotropía., Aunque el efecto directo de la digoxina en los vasos sanguíneos es la vasoconstricción, cuando se administra a pacientes con insuficiencia cardíaca, la resistencia vascular sistémica disminuye. Esto es probablemente el resultado de la mejora en el gasto cardíaco, que conduce a la retirada de los mecanismos vasoconstrictores compensatorios (por ejemplo, la actividad adrenérgica simpática y las influencias de la angiotensina II). Los compuestos digitálicos tienen un pequeño efecto diurético directo en los riñones, que es beneficioso en pacientes con insuficiencia cardíaca.,
fibrilación auricular y aleteo
la fibrilación auricular y el aleteo conducen a una frecuencia ventricular rápida que puede afectar el llenado ventricular (debido a la disminución del tiempo de llenado) y reducir el gasto cardíaco. Además, la taquicardia ventricular crónica puede conducir a insuficiencia cardíaca. Los compuestos digitálicos, como la digoxina, son útiles para reducir la frecuencia ventricular cuando está siendo impulsada por una alta Frecuencia auricular. El mecanismo de este efecto beneficioso de la digoxina es su capacidad para activar los nervios eferentes vagales al corazón (efecto parasimpaticomimético)., La activación Vagal puede reducir la conducción de impulsos eléctricos dentro del nodo auriculoventricular hasta el punto en que algunos de los impulsos se bloquearán. Cuando esto ocurre, menos impulsos llegan a los ventrículos y la frecuencia ventricular cae. La digoxina también aumenta el período refractario efectivo dentro del nodo auriculoventricular.
fármacos específicos
tres compuestos digitálicos diferentes (glucósidos cardíacos) se enumeran en la siguiente tabla. El compuesto más comúnmente utilizado en los Estados Unidos es la digoxina. Ouabain se utiliza principalmente como una herramienta de investigación. (Véase www.rxlist.com para más detalles sobre la digoxina).,>
* percent absorption
Side Effects, Contraindications and Warnings
The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Los compuestos digitálicos están contraindicados en pacientes hipopotasémicos o que tienen bloqueo auriculoventricular o síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW). La función renal alterada conduce a niveles plasmáticos aumentados de digoxina porque la digoxina es eliminada por los riñones. Los pacientes de edad avanzada delgados son más susceptibles a la toxicidad digitálica porque a menudo tienen una función renal reducida, y su masa muscular reducida aumenta los niveles plasmáticos de digoxina a una dosis dada porque la Na+/K+-ATPasa muscular actúa como un gran reservorio de unión para digitálicos., Un análisis de 2012 del ensayo AFFIRM determinó que la digoxina aumentó significativamente la mortalidad por cualquier causa en pacientes con fibrilación auricular. Esto pone en tela de juicio la práctica de utilizar digoxina para reducir la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular.
Revisado 09/03/2015