la estimulación cerebral profunda de la cápsula interna mejora el control cognitivo humano y la función de la corteza prefrontal

diseño Experimental

El objetivo general del estudio fue evaluar si VCVS DBS moduló las capacidades de control cognitivo humano y las oscilaciones neuronales corticales relevantes para esas capacidades. Este fue un diseño dentro de los sujetos, donde los sujetos individuales completaron protocolos de medición idénticos con estimulación activada y desactivada., Este diseño aumentó el poder estadístico (en comparación con diseños alternativos donde los sujetos DBS se compararían con controles no implantados) al admitir modelos jerárquicos/mixtos y controlar la heterogeneidad sustancial de los pacientes psiquiátricos resistentes al tratamiento. Nuestras hipótesis pre-especificadas fueron que:

1. la ECP mejoraría el control cognitivo humano, reflejado en un mayor rendimiento en la ECP bajo condición.,

2. la ECD aumentaría el poder de las oscilaciones theta, principalmente en la corteza prefrontal lateral y la corteza cingulada anterior dorsal, dado el papel específico de estas oscilaciones en la toma de decisiones y la inhibición de la respuesta.

3. el grado de cambio inducido por DBS en las proposiciones anteriores explicaría parte de su mecanismo de acción, determinado por la predicción del resultado clínico.

estos análisis no fueron pre-registrados. En el momento de la recolección de datos y la concepción del estudio, el pre-registro no era un servicio ampliamente disponible.,

sujetos

catorce sujetos con VCVS DBS consintieron participar en los experimentos. Todos habían recibido implantes de DBS VCVS para un estudio clínico previo (NCT00640133, NCT00837486, o NCT00555698), con criterios de entrada dados en48,49. Todos eran diestros. La muestra incluyó a seis hombres y ocho mujeres, de entre 30 y 70 años de edad en el momento de la recolección de datos, con un mínimo de 6 meses de exposición a estimulación crónica y un máximo de 7 años. Los sujetos habían sido predominantemente implantados para MDD, pero 2/14 tenían una indicación primaria de TOC con MDD comórbida., La mayoría tuvo al menos una respuesta clínica parcial a la ECP. El consentimiento informado para la participación en el estudio fue obtenido por un médico que no era el clínico primario de la ECP del sujeto, después de que se explicara la naturaleza completa y las posibles consecuencias del estudio. Todos los procedimientos de estudio se ajustan a las directrices éticas gubernamentales e institucionales aplicables. Los procedimientos del estudio fueron revisados y aprobados por el Massachusetts General Hospital Institutional Review Board.

protocolo Experimental

para probar la flexibilidad cognitiva, se empleó una versión modificada del MSIT (texto principal Fig. 1a)., El MSIT requiere que los sujetos identifiquen cuál de un conjunto de tres números es diferente a sus vecinos. Los sujetos deben mantener tres dedos de su mano derecha posicionados sobre las teclas de respuesta correspondientes a los dígitos 1-3. En los ensayos de control (no interferencia), el objetivo está en la misma posición espacial que su clave de respuesta correspondiente, y los dígitos flanqueantes no son respuestas válidas (es decir, son 0s). En los ensayos de interferencia, el objetivo está fuera de posición en relación con su correspondiente pulsación de tecla y está flanqueado por otros objetivos viables., Se ha demostrado que la MSIT produce una imagen de resonancia magnética funcional robusta (IRMf)25 y cambios electrofisiólicos26, con una diferencia significativa (control de interferencia) a menudo detectable a nivel individual del sujeto. Observamos que esta operacionalización específica del control cognitivo, el desempeño en una tarea de conflicto, es solo uno de los muchos enfoques experimentales posibles. El control cognitivo se evoca en muchas situaciones, incluyendo el conflicto de aproximación-evitación 50,las decisiones de cambio-estancia 16, 51, y posiblemente también en la autorregulación emocionalmente valenciada52., La ventaja específica de la MSIT es que se verifica que induce efectos estadísticamente robustos a nivel del sujeto, tanto a nivel conductual como neuronal, amplificando nuestro poder para detectar diferencias inducidas por DBS. Añadimos además una dimensión de interferencia emocional, basada en la hipótesis de que los sujetos con enfermedad severa resistente al tratamiento estarían predispuestos a imágenes negativas. Antes de cada ensayo MSIT, se presentó una imagen seleccionada del International Affective Picture System, o IAPS53., La imagen permaneció en pantalla, parcialmente oscurecida por el estímulo MSIT, durante la duración del ensayo. Se seleccionó un subconjunto fijo de 144 imágenes del conjunto de datos general de IAPS para cubrir el rango de Valencia disponible (positiva, neutral y negativa) y las calificaciones de excitación emocional.

cada bloque de ensayos contenía 72 ensayos de control y 72 ensayos de interferencia. Se asignaron imágenes de IAPS positivas, neutras y negativas asignadas a cada tipo de ensayo de manera contrapesada, de modo que cada imagen se presentó una vez en un control y otra en un contexto de interferencia., Las 144 imágenes se dividieron entre estos dos bloques de 144 pruebas de una manera que minimizaba las diferencias Medias cuadradas entre las clasificaciones de imagen cuando el rango estaba ordenado por su Valencia. Para prevenir conjuntos de respuestas o habituación, la secuencia de ensayo en cada bloque se pseudo-aleatorizó para que los sujetos nunca tuvieran más de dos ensayos seguidos que compartieran la misma Valencia, nivel de interferencia o dedo de respuesta deseado. Se esperaba que este diseño de ensayo altamente intercalado impusiera mayores demandas a los sistemas de control cognitivo al reducir la previsibilidad de los estímulos. Como se muestra en la Fig., 1a, los sujetos vieron la imagen IAPS solo por 400 ms, se les presentó el estímulo MSIT y se les dio hasta 1500 ms para responder, y luego vieron un Cruz de fijación por 3-5 s (aleatorizado con una distribución uniforme). Se les instruyó que minimizaran el parpadeo de los ojos durante el juicio y que parpadearan libremente durante el período de fijación. Antes de la recolección de datos, los sujetos realizaron un bloque de 20 ensayos en los que recibieron retroalimentación correcta/incorrecta, seguido de otro bloque de 40 ensayos sin retroalimentación., Repitieron esta práctica, si era necesario, hasta que lograron más del 90% de respuestas correctas (contando los ensayos perdidos como incorrectos).

muchos de nuestros sujetos tuvieron experiencias de vida negativas previas con asociaciones específicas a temas presentados en la pai. Para controlar estas fuertes interpretaciones subjetivas/idiosincrásicas en esta pequeña muestra, recolectamos clasificaciones de imágenes individuales. Después de completar cada bloque, los sujetos fueron re-presentados con cada imagen IAPS y se les dio 25 s para calificar la imagen emocionalmente., Utilizamos el mismo sistema de maniquí de autoevaluación utilizado originalmente para desarrollar el IAPS54, que asigna a cada imagen una calificación de Valencia de 1 a 9 (que representa más negativo a más positivo) y una calificación de excitación de 1 a 9 (que representa no despertar en absoluto a altamente despertar). Tanto el MSIT como las imágenes de calificación de IAPs post-tarea se presentaron utilizando Psychophysics Toolbox (http://psychtoolbox.org) ejecutándose bajo MATLAB 2013A.,

Se obtuvieron datos electroencefalográficos a 1450 Hz (Nexstim eXimia EEG) de 60 canales colocados de acuerdo con el sistema internacional 10-20 y la tapa estándar del fabricante. El electrodo de tierra se colocó en el puente de la nariz. Se colocó un canal electro-oculograma bipolar diagonal alrededor del ojo derecho. Los canales fueron preparados para<impedancia de 5 kΩ. La ubicación del cuero cabelludo de cada canal se digitalizó después de la preparación del cap y antes de las grabaciones., También digitalizamos la nasion y ambos puntos preauriculares, más 100 puntos adicionales del cuero cabelludo que no corresponden a ningún sensor EEG, para mejorar la calidad del registro conjunto de RM a digitalización. En cuatro sujetos, además de los datos de la tarea, recolectamos 1 minuto cada uno de los datos de reposo ojos abiertos y ojos cerrados justo después de cada bloque de tarea y antes de las calificaciones de autoevaluación de la IAPS.

Todos los sujetos completaron primero un bloqueo MSIT, una colección de estado de reposo y una evaluación de imágenes con su ECP activada en su entorno clínico habitual (ECP activada)., Directamente después de MSIT, pero antes de los bloques de estado de reposo y calificación de imagen, los sujetos también completaron 15 minutos de la tarea de gasto de esfuerzo para recompensas (EEfRT)27. Luego, un médico capacitado desactivó los neuroestimuladores implantados bilaterales y el sujeto descansó durante al menos 1 h sin retirar el capuchón del EEG. En estudios con animales, la retirada de una hora de la estimulación crónica fue suficiente para producir cambios robustos en la actividad neuronal que parecían ser una respuesta de rebote/contrarregulación 55., Este efecto de rebote no termina en el plazo de una hora, pero persiste durante un período prolongado, como se documenta en estudios clínicos en los que los pacientes recaen lentamente durante una semana después de la interrupción de la ECP56. La presencia de este efecto de rebote debe enfatizar o amplificar los cambios neurológicos causados por la estimulación crónica. Después de volver a preparar cualquier canal de alta impedancia, los sujetos volvieron a realizar MSIT, EEfRT, estado de reposo y clasificaciones de imagen (Condición DBS OFF) antes de la reactivación del neuroestimulador., Los sujetos eran conscientes del Estado de su dispositivo, al igual que los experimentadores, aunque ningún sujeto experimentó consecuencias psicológicas adversas de la manipulación del estudio.

preprocesamiento EEG

los análisis EEG utilizaron la estimación de norma mínima (MNE)-Python suite57. Fuera de línea, los datos de EEG se filtraron paso de banda entre 0.5 y 50 Hz, luego se hicieron épocas. Esto elimina efectivamente el artefacto DBS como se muestra en nuestro trabajo anterior y el de otros37, 58, ya que los estimuladores de todos los sujetos se establecieron por encima de la frecuencia de corte., Las frecuencias armónicas de la estimulación DBS estarían igualmente completamente fuera de la banda de paso de este filtro y fuera de todas las bandas de frecuencia analizadas en este trabajo. Ver Tabla 1 para las frecuencias de estimulación de los sujetos individuales. Hemos eliminado el parpadeo y el músculo de los artefactos con la señal de espacio projection59. Luego cortamos los ensayos / épocas de los datos continuos. Los análisis bloqueados por estímulos utilizaron datos de 1.5 s antes del inicio del sia a 3.4 s después del inicio del SIA (1500 ms Después del final del ensayo). Los análisis bloqueados por respuesta usaron -1.5 s antes a 1.5 s después de la respuesta., El rechazo de amplitud (umbral = ± 150 µV) eliminó los ensayos con artefactos residuales. Finalmente, convertimos todos los ensayos para cambiar en relación con el valor basal, definido como 0,5 s a 0,1 s antes del inicio del SIA. Para los análisis de dominio de tiempo, restamos la media de esta ventana de todos los ensayos para ese sujeto específico; para el dominio de frecuencia, convertimos los datos a decibelios (dB) en relación con la línea de base.

de los 14 sujetos, seis fueron excluidos del análisis posterior del EEG durante el preprocesamiento. Cuatro sujetos fueron excluidos porque sus datos de EEG fueron registrados sin el uso de un sistema de digitalización., Por lo tanto, sus datos no podían localizarse con precisión en la fuente. Dos sujetos más fueron excluidos del análisis EEG debido a un artefacto electromiográfico sustancial, lo que resultó en el rechazo de la gran mayoría de los ensayos siguiendo los procedimientos de garantía de calidad descritos anteriormente. Los datos del EEG de los ocho sujetos restantes se sometieron a la localización de la fuente y todos los análisis adicionales descritos a continuación.

localización de la fuente del EEG

reconstruimos las superficies corticales de los sujetos a partir de imágenes de RM prequirúrgica T1 utilizando Freesurfer v5.360., La digitalización de la tapa de EEG se co-registró manualmente en la reconstrucción anatómica de Freesurfer utilizando el paquete de herramientas de línea de comandos de MNE. Luego, en mne-Python, las mallas corticales fueron muestreadas de ~160,000 vértices por hemisferio a 4098 ubicaciones dipolares (vértices) por hemisferio. Calculamos una solución avanzada utilizando el modelo de elemento límite de tres compartimentos 61 con las superficies internas y externas del cráneo reconstruidas a partir del algoritmo de Cuenca de Freesurfer62., La amplitud dipolar (densidad de fuente de corriente) en cada ubicación cortical se estimó utilizando el método de MNEs anatómicamente constreñido63, utilizando una tubería similar a otros informes de análisis oscilatorios basados en la región de interés (ROI) 64., En resumen, el método MNE encuentra las estimaciones máximas a posteriori de las fuentes corticales latentes, dadas las fuentes del sensor observadas, suponiendo (1) que las amplitudes de la fuente actual son escasas y se distribuyen normalmente con una matriz de covarianza de la fuente conocida y (2) que los datos del sensor observados contienen ruido aditivo con una distribución normal y una matriz de covarianza espacial conocida. Es importante destacar que, a diferencia de otros métodos de beamforming, el método MNE preserva las oscilaciones de tal manera que la potencia oscilatoria se puede estimar después de la localización de la fuente., La estimación de la fuente actual de cada vértice incluye una orientación dipolar, de modo que el curso del tiempo de la fuente puede ser positivo o negativo en un momento dado. Aquí, las orientaciones de los dipolos se restringieron a la corteza usando los parámetros predeterminados recomendados (loose = 0.2, depth = 0.8). Las matrices de covarianza de ruido necesarias para la localización de la fuente se estimaron por sujeto a partir de un periodo basal de 500 ms previo al inicio de cada ensayo. Las estimaciones empíricas de covarianza se regularizaron mediante el método «shrunk», como recomiendan Engemann y Gramfort65., Los datos estimados de la fuente Individual se asignaron a la superficie cortical «fsaverage» de Freesurfer. Finalmente, los cursos de tiempo estimados de la fuente para los vértices individuales se combinaron dentro de un conjunto de etiquetas corticales correspondientes a nuestros Roi: corteza cingulada (rACC, dACC, mCC), dorso-mPFC (dmPFC/giro frontal superior), corteza prefrontal dorso-lateral (DLPFC/giro frontal medio) y corteza prefrontal ventrolateral (VLPFC/giro frontal inferior). El tiempo promedio de curso por ROI se calculó utilizando la técnica «PCA flip» en mne-Python., Brevemente, la descomposición de valor singular (SVD) se aplica a los cursos de tiempo de vértice por ROI y se extrae el primer vector singular derecho. El curso de tiempo de cada vértice se escala y se voltea el signo. El escalado se realiza para que coincida con la potencia promedio de los cursos de tiempo de vértices. El signo del curso del tiempo se ajusta multiplicándolo por el signo del vector singular izquierdo del SVD, lo que asegura que la fase no cambie en 180 grados de un curso de tiempo fuente al siguiente., En la tabla suplementaria 1 se enumeran estas etiquetas y la abreviatura anatómica utilizada para cada una de ellas en el texto/figuras principales. Las etiquetas anatómicas / Roi se ensamblaron manualmente mediante la fusión de múltiples etiquetas contiguas más pequeñas del atlas66 de Lausanne 243-region. Las etiquetas utilizadas aquí fueron diseñadas para asegurar que cada región cortical correspondiera a un número casi igual de vértices en el cerebro de la plantilla estándar. Se seleccionó el conjunto de etiquetas para cubrir regiones previamente implicadas en la neuro-imagen funcional del MSIT13, 25.,

análisis estadístico—comportamiento

el resultado conductual primario en TMI es la RT de los sujetos, ya que están pre-entrenados a tasas de error muy bajas. Junto con otros, hemos demostrado que las RT durante las tareas de conflicto y toma de decisiones se aproximan mejor por gamma que por distribuciones Gaussianas13,67. Así, analizamos el comportamiento en un GLM de efectos mixtos con la distribución gamma y la función de enlace de identidad. Ese GLM se aplicó a nivel por ensayo, lo que nos permitió modelar los efectos de la ECP y los efectos específicos del ensayo, como la emoción y la interferencia cognitiva., El diseño de efectos mixtos, que incluye una intercepción aleatoria para el sujeto, controla específicamente la correlación intra-sujeto (ensayos y sesiones como medidas repetidas). Se excluyeron los ensayos con respuestas faltantes, los ensayos de error y los ensayos posteriores al error. Además, excluimos los ensayos con RT de valor atípico, que definimos ajustando una distribución gamma a los datos de RT de cada sujeto, agrupando las ejecuciones de DBS Dentro y fuera de este paso de preprocesamiento. A continuación, se excluyeron los ensayos con probabilidad de RT < 0,005 en función de la distribución ajustada. Estos abordajes excluyeron 247 ensayos (6.,12% del total, n = 3785 ensayos retenidos en el análisis).

para controlar la variabilidad global de la RT entre los sujetos, especificamos GLMs con una intercepción aleatoria específica del sujeto más efectos fijos para las variables experimentales (modelos mixtos). Al igual que en informes anteriores, por ejemplo 28, identificamos el modelo apropiado minimizando el criterio de información de Akaike (AIC) durante la adición gradual de variables. Es importante destacar que la minimización de la AIC es matemáticamente equivalente a la construcción del modelo mediante validación cruzada fuera de la muestra36, un enfoque que hemos identificado como esencial en la investigación de biomarcadores38., Consideramos interferencia, ECP, Valencia y excitación como posibles predictores de RT basados en nuestras hipótesis pre-especificadas y el diseño de la tarea. También probamos los Términos de interacción entre estos efectos principales. Consideramos el número de ensayo dentro de una carrera como un regresor molesto, controlando la fatiga y/o los efectos de aprendizaje. Los datos se explicaron mejor mediante un modelo con los efectos principales mencionados anteriormente, pero sin Términos de interacción(véase el texto principal y la Fig. 1). Los modelos con otros predictores, por ejemplo, RT en el ensayo anterior (un efecto autorregresivo), no fueron identificables., El conflicto y la ECP fueron codificados de forma ficticia, mientras que la Valencia, la excitación y el número de ensayo se trataron como variables continuas. Todas las variables independientes se estandarizaron al intervalo 0-1 para la regresión, pero se reportan en el artículo después de la conversión a sus unidades naturales para facilitar la interpretación.

análisis estadístico—modulación EEG por variables de tarea y DBS

para el análisis del dominio de tiempo (potencial evocado), los cursos de tiempo del espacio del sensor y de la fuente se redujeron a la ventana de tiempo (-0.5, 2.0) S para las épocas bloqueadas por estímulos y (-1.0, 1.0) para las épocas bloqueadas por respuestas., Además, todas las épocas fueron filtradas de paso bajo a 15 Hz y muestreadas por un factor de 3. Los intervalos de confianza en los potenciales relacionados con eventos (ERPs) trazados se calcularon mediante 1000 Remplazos bootstrap con reemplazo (preservando el número de ensayos dentro de cada sujeto). Todos los ERP mostrados son la gran media en todos los sujetos.

para el análisis del dominio espectral, calculamos la potencia no bloqueada en fase en tres bandas de interés: theta (4-8 Hz), Alfa (8-15 Hz) y beta (15-30 Hz)., Enfatizamos las oscilaciones no bloqueadas de fase, o inducidas, porque parecen estar más directamente relacionadas con el control cognitivo proactivo17. En los análisis basados en ensayos de las tareas del efecto Simon, más del 80% del cambio de potencia Theta relacionado con el conflicto/control no fue de fase bloqueada23. La potencia Theta sin bloqueo de fase se correlacionó con RTs de ensayo a ensayo, más que la theta con bloqueo de fase reflejada en el ERP de dominio de tiempo., Además,en una tarea de control cognitivo no estructurada en ensayos, las oscilaciones theta parecían estar continuamente presentes en la corteza frontal media, aumentando en potencia cuando se necesitaba más control68. Por el contrario, las oscilaciones Theta bloqueadas por fase pueden estar más relacionadas con el monitoreo de rendimiento relacionado con errores69, un fenómeno no estudiado aquí debido al número muy pequeño de ensayos de error.

para calcular los cambios de potencia sin bloqueo de fase, primero restamos la media ERP de cada trial23., El ERP restado (y los ensayos de los que se restó) se calcularon para cada combinación de sujeto, condición (ensayos DBS ON/OFF × interferencia/conflicto) y ROI/sensor. Todas las gráficas de EEG power muestran datos después de esta eliminación de ERP.

los datos localizados por el Sensor y la fuente se descompusieron en su representación de frecuencia de tiempo a través de la convolución de la waveleta de Morlet. Las Wavelets tenían frecuencias base muestreadas de 2 a 50 Hz en 25 pasos espaciados logarítmicamente, donde cada wavelet se caracterizaba por tres ciclos. La descomposición se realizó en datos de un solo ensayo, no en el promedio o ERP., Todas las estimaciones de potencia de frecuencia se normalizaron a la potencia promedio de una línea de base previa al estímulo (-0.5 s a -0.1 s) para cada banda de frecuencia. Usamos una transformada dB para la normalización. La potencia de referencia se calculó por separado para cada sujeto y condición DBS (OFF, ON). El mismo período de referencia previo al estímulo utilizado para los análisis bloqueados por estímulos también se utilizó para los análisis bloqueados por respuestas. Luego promediamos los valores dentro de cada banda de frecuencia pre-especificada para obtener un curso de tiempo de potencia por prueba para cada banda. Todos los valores de potencia resultantes mostrados en el artículo se normalizaron a dB como se señaló anteriormente., Todas las parcelas topográficas de potencia y tiempo representan la gran media entre los sujetos.

tanto en el sensor como en el espacio fuente, los datos del EEG de dominio de tiempo como de dominio de frecuencia se analizaron utilizando la regresión de mínimos cuadrados ordinarios70,71. El voltaje o potencia de un solo ensayo en cada punto de tiempo se introdujo en un modelo lineal utilizando las mismas variables independientes que el GLM conductual: interferencia, DBS, Valencia, excitación y número de ensayo. Estandarizamos todas las variables independientes al intervalo para este modelo también., También se consideró la posibilidad de que la interferencia y la ECD pudieran interactuar a nivel neural a pesar de que no vimos interacción conductual, por lo que se incluyó un término de interacción ECD × interferencia en esta regresión. Para replicar el efecto de las intercepciones específicas del sujeto en el modelo de comportamiento, restamos el curso de voltaje o tiempo de potencia promedio de cada sujeto individual de los ensayos de ese sujeto. Se calcularon estadísticas de contraste (pruebas t) para cada Peso beta resultante (coeficiente de regresión) en cada muestra., Para controlar comparaciones estadísticas múltiples (puntos de tiempo) dentro de cada ROI / electrodo, realizamos inferencia de permutación y corrección de clústeres temporales72. Se utilizaron 1000 permutaciones para cada análisis, se descartaron clústeres < 50 ms en extensión temporal, y se retuvieron solo clústeres que eran significativos a α = 0,05. Para el análisis del dominio de tiempo en el espacio fuente, corregimos aún más estos valores p del clúster utilizando el procedimiento de reducción de la tasa de descubrimiento falso (FDR) de Benjamini–Hochberg en todos los Roi probados., Para el análisis de dominio de frecuencia, hicimos lo mismo, pero usando un solo paso hacia abajo a través de Roi y bandas de frecuencia simultáneamente. Todos los grupos significativos mostrados en el artículo sobrevivieron a estas correcciones. La excepción es que para el análisis sensor-espacio, no corregimos para múltiples sensores, porque probamos solo un sensor para el dominio de tiempo y un sensor para el análisis de dominio de frecuencia. Los valores de P del sensor-espacio de frecuencia-dominio fueron corregidos de nuevo para múltiples bandas.,

análisis estadístico—EEG/cambios de comportamiento como biomarcadores

planteamos la hipótesis de que tanto el EEG de banda theta como los cambios de comportamiento MSIT inducidos por DBS podrían correlacionarse con la respuesta clínica de los sujetos al tratamiento con DBS VCVS. Además, planteamos la hipótesis de que esta correlación podría ser con una respuesta clínica positiva (mejoría de la depresión) o con complicaciones clínicas (hipomanía, como en 28)., Se cuantificaron a nivel individual: RT MSIT como la diferencia media (DBS ON–DBS OFF), y theta EEG como la altura integrada de la onda de diferencia (DBS ON–DBS OFF) en la VLPFC (circunvolución frontal inferior anterior). La CPFVL etiqueta fue seleccionado como variable predictora después de ver los resultados del anterior análisis. La onda de diferencia se calculó específicamente durante el período de tiempo en el que encontramos un cúmulo significativo durante el análisis del espacio de origen., La depresión Se midió con la escala de valoración de la depresión de Montgomery–Åsberg (MADRS) recogida durante los ensayos clínicos originales de los sujetos; no intentamos la correlación con los síntomas del TOC porque solo dos sujetos de la muestra tenían TOC. Se utilizó el cambio de MADRS desde la línea de base preimplantatoria hasta el día de la recolección de datos, o hasta la visita clínica más cercana a la recolección de datos (siempre dentro de 1 mes) si un sujeto determinado no pudo completar la MADRS ese día., Hypomania utilizó el mismo conjunto de datos as28, en el cual la presencia/ausencia de episodios hipomaníacos había sido codificada para cada sujeto por evaluadores clínicos entrenados. La variable dependiente fue si ese sujeto había tenido alguna vez hipomanía durante su curso de tratamiento con ECP. Un sujeto no fue incluido en los análisis de hipomanía debido a la falta de datos clínicos.

la capacidad de predicción fuera de la muestra es importante para evaluar los supuestos biomarcadores psiquiátricos37,38, pero es difícil de medir en poblaciones raras como los pacientes con ECP., Como sustituto, generamos intervalos de confianza para las correlaciones clínico/biomarcador mediante el dibujo de 1000 muestras de bootstrap (con reemplazo) de la población de sujetos original. Utilizamos esos mismos dibujos de bootstrap para construir el intervalo de confianza del área bajo la curva (AUC) para curvas características receptor-operador (ROC) para la clasificación de hipomanía presente/ausente y depresión respondedor/no respondedor. Este último utilizó el mismo umbral de mejora del 50% de la MADRS que en los ensayos clínicos, por ejemplo, en49.,

análisis estadístico—datos del Estado de reposo

los cambios Theta observados durante el desempeño del MSIT pueden no ser específicos de la tarea, pero pueden surgir de un cambio general en el espectro de frecuencias del EEG durante el DBS. Cinco sujetos contribuyeron con al menos 2 minutos de datos de estado de reposo con los ojos abiertos con DBS activado y desactivado. A partir de estos datos, cortamos 60 épocas libres de artefactos de 1-s de las grabaciones de encendido y apagado en cada sujeto, luego calculamos una densidad espectral de potencia (PSD) de 0 a 30 Hz a través del método multitaper., Calculamos la potencia media dentro de la región theta (4-8 Hz) de la PSD de cada época, luego probamos la diferencia entre estas distribuciones con la prueba U de Mann–Whitney. Llevamos a cabo estos análisis en la potencia theta del sensor FZ, que fue el punto del cuero cabelludo de mayor potencia theta durante el rendimiento de MSIT.

validación de los resultados conductuales de MSIT en controles de epilepsia

una preocupación potencial es que cualquier resultado de RT que observamos podría explicarse por los efectos de la práctica. Aunque los bloques de encendido y apagado estaban separados por una hora o más, los sujetos aún podrían retener cierta memoria de procedimiento de la tarea., Para abordar esta confusión, analizamos datos de un grupo de sujetos que realizaron múltiples carreras de MSIT espaciadas temporalmente sin los distractores emocionales. Estos sujetos formaron parte de un estudio más amplio centrado en la fisiología de la enfermedad mental a nivel de red13. Fueron ingresados para monitorización electrofisiológica hospitalaria de epilepsia refractaria a medicamentos. Mientras estaban hospitalizados, se les contactó diariamente para realizar múltiples tareas cognitivas, incluida la MSIT. En este caso, utilizamos la versión original de la tarea, que no incluye los distractores IAPs de fondo., Debido a la naturaleza del trabajo clínico en una unidad de pacientes hospitalizados, incluyendo pausas para las comidas y rondas clínicas, estos sujetos a menudo realizaron uno o más bloqueos de MSIT de 64 ensayos con un descanso sustancial en el medio. Esto Replica efectivamente el diseño de nuestro estudio primario, excepto por la manipulación de DBS. Analizamos bloques de tareas realizados antes y después de estos descansos, en ocho sujetos. Para estos sujetos, ajustamos su RTS del ensayo MSIT con una distribución gamma GLM que imitó el análisis de cohorte principal, I. e.,, términos independientes / predictores para bloque (que imita el término DBS), conflicto, número de prueba y una intercepción específica del sujeto. Al igual que en la cohorte principal, todos estos sujetos dieron su consentimiento informado completo antes de cualquier procedimiento del estudio. Todos los procedimientos experimentales con estos sujetos cumplieron con los requisitos éticos gubernamentales e institucionales y fueron aprobados por el Massachusetts General Hospital Institutional Review Board.