farmacología clínica
mecanismo de acción
Linaclotida está estructuralmente relacionada con la guanilina humana y la uroguanilina y funciona como un agonista de la guanilato ciclasa-C (GC-C). Tanto la Linaclotida como su metabolito activo se unen al GC-C y actúan localmente sobre la superficie luminal del epitelio intestinal. La activación de GC-C resulta en un aumento de las concentraciones intracelulares y extracelulares de guanosina monofosfato cíclico (GMPc)., La elevación en el cGMP intracelular estimula la secreción de cloruro y bicarbonato en la luz intestinal, principalmente a través de la activación del canal iónico regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), lo que resulta en un aumento del líquido intestinal y un tránsito acelerado. En modelos animales, se ha demostrado que la Linaclotida acelera el tránsito gastrointestinal y reduce el dolor intestinal.
en un modelo animal de dolor visceral, Linaclotida redujo la contracción del músculo abdominal y disminuyó la actividad de los nervios sensibles al dolor al aumentar el cGMP extracelular.,
farmacodinámica
efecto de los alimentos
tomar LINZESS inmediatamente después del desayuno con alto contenido graso dio lugar a deposiciones más flojas y a una mayor frecuencia de deposiciones en comparación con tomarlo en ayunas . En los ensayos clínicos, LINZESS se administró con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes del desayuno.
farmacocinética
absorción
LINZESS se absorbe mínimamente con una disponibilidad sistémica insignificante tras la administración oral., Las concentraciones plasmáticas de Linaclotida y su metabolito activo están por debajo del límite de cuantificación tras la administración de dosis orales de 145 ó 290 mcg. Por lo tanto, no se pueden calcular los parámetros farmacocinéticos estándar, como el área bajo la curva (AUC), la concentración máxima (Cmax) y la semivida (t½).
efecto de los alimentos
no se detectaron ni Linaclotida ni su metabolito activo en el plasma tras la administración de LINZESS 290 mcg una vez al día durante 7 días tanto en el estado no alimentado como en el alimentado en sujetos sanos.,
distribución
dado que las concentraciones plasmáticas de Linaclotida tras las dosis orales recomendadas no son medibles, no se espera que Linaclotida se distribuya a los tejidos en un grado clínicamente relevante.
eliminación
metabolismo
La Linaclotida se metaboliza en el tracto gastrointestinal a su metabolito activo principal por pérdida de la fracción terminal de tirosina. Tanto la Linaclotida como el metabolito se degradan proteolíticamente dentro de la luz intestinal a péptidos más pequeños y aminoácidos naturales.,
excreción
la recuperación del péptido activo en las muestras de heces de sujetos sanos alimentados y en ayunas después de la administración de LINZESS 290 mcg una vez al día durante siete días promedió alrededor del 5% (en ayunas) y alrededor del 3% (en ayunas) y todo ello como metabolito activo.,
poblaciones específicas
insuficiencia Renal y hepática
no se espera que la insuficiencia renal o hepática afecte al aclaramiento de Linaclotida o del metabolito activo porque el metabolismo de Linaclotida se produce en el tracto gastrointestinal y las concentraciones plasmáticas no son medibles tras la administración de la dosis recomendada.
estudios de interacción farmacológica
no se han realizado estudios de interacción farmacológica con LINZESS. Las exposiciones sistémicas del fármaco y del metabolito activo son insignificantes tras la administración oral.,
Linaclotida no interacciona con el sistema enzimático del citocromo P450 según los resultados de estudios in vitro. Además, Linaclotida no interacciona con transportadores comunes de eflujo y captación (incluyendo la glicoproteína P (P-gp) transportadora de eflujo). En base a estos datos in vitro no se prevén interacciones farmacológicas a través de la modulación de enzimas CYP o transportadores comunes.,
estudios clínicos
síndrome del intestino Irritable con estreñimiento (SII-C)
la eficacia de LINZESS para el tratamiento de los síntomas del SII-C se estableció en dos ensayos multicéntricos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes adultos (ensayos 1 y 2). Un total de 800 pacientes en el ensayo 1 y 804 pacientes en el ensayo 2 recibieron tratamiento con LINZESS 290 mcg o placebo una vez al día y se evaluó su eficacia., Todos los pacientes cumplieron los criterios de Roma II para SII y se les requirió, durante el período basal de 2 semanas, cumplir con los siguientes criterios:
- Una puntuación media de dolor abdominal de al menos 3 en una escala numérica de 0 a 10 puntos
- Menos de 3 deposiciones espontáneas completas (CSBMs) por semana , y
- menor o igual a 5 SBMs por semana.,
los diseños del ensayo fueron idénticos durante las primeras 12 semanas, y a partir de entonces solo se diferenciaron en que el ensayo 1 incluyó un período de abstinencia aleatorizado (RW) de 4 semanas, y el ensayo 2 continuó durante 14 semanas adicionales (un total de 26 semanas) de tratamiento doble ciego. Durante los ensayos, a los pacientes se les permitió continuar con dosis estables de laxantes a granel o ablandadores de heces, pero no se les permitió tomar laxantes, bismuto, agentes procinéticos u otros medicamentos para tratar el SII-C o el estreñimiento crónico.
La eficacia de LINZESS se evaluó utilizando análisis de respuesta global y variables de cambio de base., Los resultados de los criterios de valoración se basaron en la información proporcionada diariamente por los pacientes en los diarios.
Las 4 variables primarias de respuesta a la eficacia se basaron en que un paciente respondiera semanalmente durante al menos 9 de las primeras 12 semanas de tratamiento o al menos 6 de las primeras 12 semanas de tratamiento. Para la variable de respuesta primaria combinada de 9 de cada 12 semanas, un paciente tenía que tener al menos una reducción del 30% respecto al valor basal en el dolor abdominal medio, al menos 3 CSBMs y un aumento de al menos 1 CSBM respecto al valor basal, todo en la misma semana, durante al menos 9 de las primeras 12 semanas de tratamiento., Cada uno de los 2 componentes de la variable de respuesta combinada de 9 de cada 12 semanas, dolor abdominal y CSBMs, fue también una variable principal.
para el criterio de valoración combinado del respondedor primario de 6 de cada 12 semanas, un paciente tenía que tener al menos una reducción del 30% del dolor abdominal medio respecto al valor basal y un aumento de al menos 1 MBSC respecto al valor basal, todo en la misma semana, durante al menos 6 de las primeras 12 semanas de tratamiento. Para ser considerado un respondedor para este análisis, los pacientes no tenían que tener al menos 3 CSBMs por semana.,
los resultados de eficacia para las variables de respuesta de 9 de cada 12 semanas y 6 de cada 12 semanas se muestran en las tablas 3 y 4, respectivamente. En ambos ensayos, la proporción de pacientes que respondieron a LINZESS 290 mcg fue estadísticamente significativa más alta que con placebo.,
Tabla 3: tasas de Respuesta de eficacia en los dos ensayos SII-C controlados con Placebo: al menos 9 de cada 12 semanas
Tabla 4: tasas de Respuesta de eficacia en los dos ensayos SII-C controlados con Placebo: al menos 6 de cada 12 semanas
Para el cambio desde el valor basal en la escala de dolor abdominal de 11 puntos, LINZESS 290 mcg comenzó a separarse del placebo en la primera semana. Los efectos máximos se observaron en las semanas 6 a 9 y se mantuvieron hasta el final del estudio., La diferencia media entre el tratamiento y el placebo en la semana 12 fue una disminución en la puntuación del dolor de aproximadamente 1,0 puntos en ambos ensayos (utilizando una escala de 11 puntos). El efecto máximo sobre la frecuencia de MBSC se produjo durante la primera semana, y para el cambio desde el valor basal en la frecuencia de MBSC en la semana 12, la diferencia entre placebo y LINZESS fue de aproximadamente 1,5 MBSC por semana en ambos ensayos.,
en cada ensayo, además de las mejoras en el dolor abdominal y la frecuencia de MSCC durante las primeras 12 semanas del período de tratamiento, se observaron mejoras en los siguientes casos cuando se comparó LINZESS con placebo: frecuencia de MSC , consistencia de las heces y cantidad de esfuerzo con las deposiciones .
durante el periodo de retirada aleatorizado de 4 semanas en el ensayo 1, Los pacientes que recibieron LINZESS durante el periodo de tratamiento de 12 semanas fueron re-aleatorizados para recibir placebo o continuar el tratamiento con LINZESS 290 mcg., En los pacientes tratados con LINZESS re-aleatorizados a placebo, la frecuencia de MBSC y la intensidad del dolor abdominal volvieron al valor basal en 1 semana y no dieron lugar a un empeoramiento en comparación con el valor basal. Los pacientes que continuaron con LINZESS mantuvieron su respuesta al tratamiento durante las 4 semanas adicionales. Los pacientes con placebo que fueron asignados a LINZESS tuvieron un aumento en la frecuencia de MBSC y una disminución en los niveles de dolor abdominal que fueron similares a los niveles observados en pacientes que tomaron LINZESS durante el periodo de tratamiento.,
estreñimiento idiopático crónico (CIC)
la eficacia de LINZESS para el tratamiento de los síntomas de CIC se estableció en dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo en pacientes adultos (ensayos 3 y 4). Un total de 642 pacientes en el ensayo 3 y 630 pacientes en el ensayo 4 recibieron tratamiento con LINZESS 145 mcg, 290 mcg o placebo una vez al día y se evaluó su eficacia. Todos los pacientes cumplieron los criterios Roma II modificados para estreñimiento funcional., Los criterios de Roma II modificados fueron menos de 3 deposiciones espontáneas (SBMs) por semana y 1 de los siguientes síntomas durante al menos 12 semanas, que no necesitan ser consecutivos, en los 12 meses anteriores:
- esfuerzo durante más del 25% de las deposiciones
- heces grumosas o duras durante más del 25% de las deposiciones
- sensación de evacuación incompleta durante más del 25% de las deposiciones
CSBMS por semana y menos de o igual a 6 SBMs por semana durante un período basal de 2 semanas., Se excluyó a los pacientes que cumplían los criterios de SII-C o tenían impactación fecal que requería tratamiento en la sala de emergencias.
los diseños del ensayo fueron idénticos durante las primeras 12 semanas. El ensayo 3 también incluyó un período adicional de 4 semanas de abstinencia aleatorizada (RW). Durante los ensayos, a los pacientes se les permitió continuar con dosis estables de laxantes a granel o ablandadores de heces, pero no se les permitió tomar laxantes, bismuto, agentes procinéticos u otros medicamentos para tratar el estreñimiento crónico.
la eficacia de LINZESS se evaluó utilizando un análisis del respondedor y los criterios de valoración del cambio respecto al valor basal., Los resultados de los criterios de valoración se basaron en la información proporcionada diariamente por los pacientes en los diarios.
un respondedor de MSCC en los ensayos CIC se definió como un paciente que tenía al menos 3 Mscc y un aumento de al menos 1 MSCC con respecto al valor basal en una semana determinada durante al menos 9 semanas del periodo de tratamiento de 12 semanas. Las tasas de respuesta a la MBSC se muestran en la Tabla 5. Durante los ensayos individuales doble ciego controlados con placebo, LINZESS 290 mcg no ofreció consistentemente un beneficio adicional clínicamente significativo del tratamiento sobre el placebo que el observado con la dosis de LINZESS 145 mcg., Por lo tanto, la dosis de 145 mcg es la dosis recomendada. En la Tabla 5 solo se presentan los datos de la dosis aprobada de 145 mcg de LINZESS.
en los ensayos 3 y 4, la proporción de pacientes que respondían a MSCC fue estadísticamente significativa mayor con la dosis de LINZESS 145 mcg que con placebo.
Tabla 5: Tasas de Respuesta de eficacia en los dos ensayos CIC controlados con Placebo: al menos 9 de cada 12 semanas
la frecuencia de MBSC alcanzó el nivel máximo durante la semana 1 y también se demostró durante el resto del periodo de tratamiento de 12 semanas en los ensayos 3 y 4., Para el cambio medio desde el valor basal en la frecuencia de MBSC en la semana 12, la diferencia entre placebo y LINZESS fue de aproximadamente 1,5 MBSC.
en promedio, los pacientes que recibieron LINZESS en los 2 ensayos tuvieron mejorías significativamente mayores en comparación con los pacientes que recibieron placebo en la frecuencia de las heces (CSBMs/semana y SBMs/semana) y la consistencia de las heces (medida por el BSFS).,
en cada ensayo, además de las mejoras en la frecuencia de MSCC durante las primeras 12 semanas del período de tratamiento, se observaron mejoras en cada uno de los siguientes casos cuando se comparó LINZESS con placebo: frecuencia de MSC , consistencia de las heces y cantidad de esfuerzo con las deposiciones .
durante el periodo de retirada aleatorizado de 4 semanas en el ensayo 3, los pacientes que recibieron LINZESS durante el periodo de tratamiento de 12 semanas fueron re-aleatorizados para recibir placebo o continuar el tratamiento con la misma dosis de LINZESS tomada durante el periodo de tratamiento., En los pacientes tratados con LINZESS re-aleatorizados a placebo, la frecuencia de MSCC y MBE volvió al valor basal en 1 semana y no dio lugar a un empeoramiento en comparación con el valor basal. Los pacientes que continuaron con LINZESS mantuvieron su respuesta al tratamiento durante las 4 semanas adicionales. Los pacientes con placebo que fueron asignados a LINZESS tuvieron un aumento en la frecuencia de MSCC y MBE similar a los niveles observados en los pacientes que tomaron LINZESS durante el periodo de tratamiento.,
se estableció una dosis de 72 mcg de LINZESS en un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en pacientes adultos (ensayo 5). Un total de 1.223 pacientes recibieron tratamiento con LINZESS 72 mcg o placebo una vez al día y se evaluó su eficacia. Todos los pacientes cumplieron los criterios Roma III modificados para estreñimiento funcional. El ensayo 5 fue idéntico a los ensayos 3 y 4 durante las primeras 12 semanas., La eficacia de la dosis de 72 mcg se evaluó mediante un análisis del Respondedor en el que se definió un respondedor de MBSC como un paciente que tenía al menos 3 MBSC y un aumento de al menos 1 MBSC desde el valor basal en una semana determinada durante al menos 9 semanas del periodo de tratamiento de 12 semanas, que fue el mismo que el definido en los ensayos 3 y 4. Las tasas de respuesta para el criterio de valoración del respondedor de CSBM fueron del 13% para LINZESS 72 mcg y del 5% para placebo. La diferencia entre LINZESS 72 mcg y placebo fue del 9% (IC del 95%: 4,8%, 12,5%).
se realizó un análisis por separado utilizando una definición alternativa de Respondedor CSBM., En este análisis, se definió como respondedor de MSCC a un paciente que presentaba al menos 3 Mscc y un aumento de al menos 1 MSCC con respecto al valor basal en una semana determinada durante al menos 9 semanas del periodo de tratamiento de 12 semanas y al menos 3 de las últimas 4 semanas del periodo de tratamiento. Las tasas de respuesta para la variable alternativa de respuesta a MSCC fueron del 12% para LINZESS 72 mcg y del 5% para placebo. La diferencia entre LINZESS 72 mcg y placebo fue del 8% (IC 95%: 3,9%, 11,5%).