Los medicamentos para la fibrosis quística se dirigen a las proteínas malformadas en la raíz de la enfermedad

durante el transcurso de dos décadas dedicadas al desarrollo de tratamientos para la enfermedad pulmonar genética fibrosis quística, el biólogo Fredrick van Goor ha tenido cientos de conversaciones con pacientes. Pero recuerda uno en particular.,

la discusión fue sobre la genética de la fibrosis quística, una enfermedad que se desarrolla cuando una persona hereda dos copias defectuosas del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Este gen codifica la proteína CFTR, que reside en la membrana celular y transporta iones de cloruro y bicarbonato fuera de la célula. Se han identificado más de 2,000 Variantes de CFTR, y se sabe que más de 350 de ellas producen suficiente interrupción en la función de la proteína para desencadenar la condición debilitante y acortadora de la vida.,

el foco de la conversación fueron las inevitables inequidades de la medicina personalizada, que puede ser altamente efectiva para las personas que cumplen con ciertos criterios, pero dejará a otros atrás, como fue el caso de este paciente. «Lo describió como estar en un barco que se hunde, cuando todos los otros botes salvavidas se han ido», recuerda Van Goor. «Esa imagen se ha quedado conmigo.»

Van Goor, el jefe de investigación de fibrosis quística en Vertex Pharmaceuticals en San Diego, California, tuvo un papel importante en la construcción del bote salvavidas más grande para la fibrosis quística hasta ahora: el exitoso medicamento combinado Trikafta., El medicamento logró ventas de US 4 420 millones en las primeras 10 semanas después de su lanzamiento a finales de 2019, superando con creces las expectativas.

«creo que ha hecho una gran diferencia», dice Martina Gentzsch, bióloga molecular que estudia CFTR en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. «El éxito en la clínica realmente justifica que este es un tratamiento absolutamente excepcional.»Trikafta está indicado para personas con fibrosis quística que portan al menos una copia de una mutación conocida como F508del., Esta es la mutación de fibrosis Quística más común, presente en más del 80% de las más de 90.000 personas con fibrosis quística en todo el mundo.

el advenimiento de terapias para la fibrosis quística que se dirigen a mutaciones CFTR específicas ha reconfigurado la comprensión de los científicos de cómo agrupar las mutaciones increíblemente diversas en clases, y ha estimulado el desarrollo de enfoques para probar la efectividad de los medicamentos. También está inspirando esfuerzos para encontrar tratamientos para aquellos pacientes que se han quedado atrás-para ampliar la flota de botes salvavidas.,

trabajo metódico

hace dos décadas, las únicas terapias para la fibrosis quística trataban los síntomas de la enfermedad, como la fisioterapia para eliminar el moco de los pulmones y los antibióticos para tratar las infecciones. La Fundación de Fibrosis Quística, una organización sin fines de lucro con sede en Bethesda, Maryland, quería fomentar el desarrollo de tratamientos que se dirigieran a la causa subyacente de la enfermedad., La Fundación llegó a un acuerdo con Aurora Biosciences, una compañía de San Diego especializada en cribado de alto rendimiento, para buscar compuestos que pudieran mejorar la función de proteínas defectuosas producidas por genes CFTR defectuosos. Cuando Vertex Pharmaceuticals, que tiene su sede en Boston, Massachusetts, compró la compañía en 2001, mantuvo el programa en marcha, agregando su propia experiencia en la síntesis de moléculas para ampliar la búsqueda de lo que se conoce como moduladores CFTR.

desde el punto de vista de hoy, el enfoque parece «una obviedad», dice Van Goor., Pero recuerda que en ese momento, el programa de fibrosis Quística era conocido internamente como «el proyecto de fantasía». Nadie sabía si sería posible encontrar una molécula para revertir los efectos de una mutación en particular sobre la función proteica, porque nunca se había hecho antes, para ninguna enfermedad.

Van Goor cuenta la historia como una de trabajo metódico que resulta en un progreso constante e incremental, aunque no a lo largo de un camino completamente sencillo., El equipo sabía que quería un tratamiento que pudiera rescatar la función de F508DEL CFTR, porque eso ayudaría al grupo más grande de personas con fibrosis quística. Pero F508del es un objetivo complicado.

diferentes mutaciones en CFTR tienen diferentes efectos. Algunos impiden la síntesis de cualquier proteína en absoluto o resultan en muy poca proteína; otros producen una proteína que nunca llega a su lugar adecuado en la membrana celular, no funciona de manera efectiva cuando llega allí o no permanece allí durante el tiempo que debería. Diferentes categorías de fármacos moduladores CFTR se dirigen a estos diferentes problemas., Además, los científicos se están dando cuenta cada vez más de que muchas mutaciones resultan en múltiples categorías de disfunción.

en el caso de F508del, la pérdida de un solo aminoácido alrededor de un tercio del camino a lo largo de la proteína CFTR conduce a dos defectos: la proteína resultante tiene problemas para llegar a la membrana celular, y las pocas copias de la proteína que llegan allí no funcionan muy bien, porque la porción de la proteína que forma un canal a través de la membrana celular no se abre y cierra correctamente.,

así que el equipo de Vertex sabía que necesitaría una combinación de al menos dos medicamentos: un corrector para ayudar a estabilizar la proteína mutante F508del y guiarla a la superficie celular, y un potenciador para ayudarlo a funcionar una vez que llegue allí.,

los investigadores terminaron resolviendo primero el segundo problema: identificaron un potenciador, denominado ivacaftor, que ayuda a que el canal en la proteína CFTR permanezca abierto. Por sí sola, la molécula no sería suficiente para restaurar la función de F508DEL CFTR. Pero podría hacer una diferencia para las personas con una mutación conocida como G551D, que solo afecta la apertura y el cierre del canal de membrana.,

en 2012, la administración de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de medicamentos aprobaron ivacaftor, vendido bajo el nombre comercial Kalydeco, para personas con fibrosis quística que tienen al menos una copia de G551D. G551D representa poco más del 2% de todos los alelos de fibrosis quística, o formas del gen CFTR. Sin embargo, aquí estaba la prueba de que el ‘proyecto de fantasía’ podría producir resultados en la realidad.

mezcla y emparejamiento

a continuación, el equipo centró su atención en los correctores., Los investigadores identificaron un candidato prometedor, lumacaftor, que podría actuar junto con ivacaftor para mejorar la función de F508DEL CFTR. Esta terapia combinada, llamada Orkambi, fue aprobada en 2015 para personas que tienen dos copias de la mutación F508del, aproximadamente el 42% de las personas con fibrosis quística en todo el mundo. Un corrector mejorado, tezacaftor, se combinó con el potenciador ivacaftor y se aprobó en 2018 con el nombre comercial Symdeko para la misma población, así como para aquellos con una copia de F508del más cualquiera de otras 17 mutaciones en el segundo alelo CFTR., Finalmente, para producir Trikafta, el equipo Vertex añadió un segundo corrector, Elexacaftor, a los dos fármacos que componían Symdeko.

los dos Correctores en Trikafta trabajan en diferentes partes de la proteína CFTR, y juntos tienen un efecto sinérgico. La combinación es tan efectiva para mejorar la función de F508DEL CFTR que puede beneficiar a cualquier persona que lleve solo una copia de la mutación F508del, independientemente de la mutación que lleven en el otro alelo, permitiendo que otro gran grupo de personas entre en el bote salvavidas.

«Es muy prometedor., No hay duda al respecto», dice el biólogo molecular Gergely Lukacs. Pero Lukacs, quien estudia la función CFTR en la Universidad McGill en Montreal, Canadá, advierte que los beneficios a largo plazo de Trikafta aún no están claros, y dice que la experiencia pasada sugiere que las expectativas deben mantenerse modestas hasta que se hayan acumulado más datos del mundo real. Por ejemplo, Kalydeco mostró efectos iniciales dramáticos en personas con mutaciones en G551D, pero ha demostrado ser incapaz de detener la disminución de la función pulmonar a largo plazo, tal vez debido al daño pulmonar preexistente. Algo similar podría ocurrir con Trikafta., «Tenemos que esperar y ver,» dice Lukacs.

Vertex actualmente está realizando ensayos clínicos de Trikafta en participantes más jóvenes (la aprobación inicial es para personas de 12 años y mayores), como lo ha hecho con sus medicamentos anteriores para la fibrosis quística. El objetivo final de la compañía es tener un conjunto de terapias que puedan iniciarse en los bebés poco después del diagnóstico, y así, se espera, evitar que el daño pulmonar se arraigue y mejorar los resultados a largo plazo.,

la compañía planea mantener sus otros medicamentos para la fibrosis quística en el mercado, aunque espera que la mayoría de los pacientes finalmente cambien a Trikafta debido a su potencial mayor efectividad. El equipo de Vertex también continúa probando más moléculas que podrían convertirse en componentes de medicamentos combinados mejorados en el futuro. Una nueva versión de ivacaftor está en ensayos clínicos de fase II, al igual que una molécula correctora potencial.

ni Vertex es la única empresa a la caza de estos medicamentos., La compañía farmacéutica AbbVie en Chicago, Illinois, está probando múltiples potenciadores y correctores en ensayos clínicos de fase I y II. Flatley Discovery Lab y Proteostasis Therapeutics, ambos en Boston, cada uno tiene un potenciador y un corrector en ensayos en humanos.

a medida que proliferan los correctores, será cada vez más importante comprender en qué parte de la proteína CFTR actúa cada corrector, dice Lukacs. Los científicos pueden diseñar terapias combinadas más efectivas, explica, al incluir compuestos que tienen diferentes mecanismos de acción o diferentes sitios de unión.,

otros tipos de modulador CFTR también están en desarrollo: amplificadores para mejorar el flujo de iones cloruro a través del canal CFTR, y estabilizadores para extender la vida útil de la proteína en la membrana celular. Un mayor desarrollo de estos enfoques podría proporcionar tratamientos para personas con algunas de las raras mutaciones de fibrosis quística que no responden a los medicamentos existentes, pero pocos candidatos en estas clases han ingresado a ensayos clínicos.

Un medicamento para cada paciente?,

el esfuerzo por desarrollar moduladores CFTR, y especialmente el deseo de encontrar tratamientos para mutaciones raras, ha cambiado la forma en que los científicos entienden las mutaciones que causan la enfermedad. Convencionalmente, estas mutaciones se clasifican en seis clases sobre la base de sus efectos en la estructura y función de la proteína. Pero resultó que no todas las mutaciones en la misma clase responden al mismo modulador CFTR. Para complicar aún más las cosas, a veces las mutaciones en diferentes clases podrían, sin embargo, ser objetivo del mismo fármaco.,

«a medida que nos hemos vuelto más y más conscientes de las diferentes propiedades de CFTR, nada es simple», dice Garry Cutting, genetista clínico de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, Maryland. Cutting fue uno de los varios científicos que propusieron clasificar las proteínas CFTR como ‘theratypes’, un sistema que también incorpora cómo las mutaciones responden a diferentes moduladores CFTR.

La idea de theratyping era «facilitar que estos medicamentos estén disponibles para el mayor número posible de pacientes, particularmente si tienen una variante rara», dice Cutting. El corte dirige CFTR2.org, una base de datos de referencia administrada conjuntamente por Johns Hopkins y la Fundación de Fibrosis Quística que documenta variantes CFTR. La base de datos se estableció por primera vez para ayudar con el diagnóstico, pero también se ha convertido en un repositorio para la información de tipificación.,

al mismo tiempo, los investigadores han encontrado formas de probar la efectividad de los medicamentos en mutaciones raras. Los ensayos clínicos a gran escala no son prácticos en estos casos, dice Van Goor: «¿cómo se obtiene la aprobación de medicamentos cuando solo hay una o dos personas en el mundo con esa mutación en particular?»Para solucionar este problema, investigadores comerciales y académicos han utilizado sistemas de cultivo celular para recopilar datos sobre la susceptibilidad de mutaciones raras a diferentes fármacos., Sobre la base de datos in vitro, Vertex ha obtenido la aprobación de la FDA para el uso de sus medicamentos en personas con varias mutaciones raras, una primicia para la agencia reguladora.

tales estrategias han ampliado el alcance de algunos de los medicamentos de Vertex. Kalydeco ha sido aprobado para 37 mutaciones raras adicionales que, como G551D, afectan principalmente la apertura y el cierre del canal. La población elegible para el Trikafta podría expandirse de manera similar, predice Lukacs.,

canalizar nuevos tratamientos

aún así, incluso un conjunto completo de moduladores CFTR es probable que deje fuera a un grupo de personas con fibrosis quística: el 7% Aproximadamente que no produce proteína CFTR en absoluto.

algunos tratamientos potenciales para este grupo podrían ser útiles para todas las personas con fibrosis quística. La terapia génica promete una manera de curar la enfermedad abordando la causa raíz. También hay fármacos que mejoran o inhiben la función de otras proteínas, además de CFTR, que transportan iones cloruro o sodio fuera de la célula., Mejorar el rendimiento de estas proteínas del canal iónico podría ayudar a compensar la falta de CFTR funcional.

otros enfoques para ayudar a las personas que no producen ninguna proteína CFTR serían más específicos de la mutación. Muchas de estas mutaciones resultan en lo que se llama un codón de parada prematura, que esencialmente escribe «el final» en medio de las instrucciones de fabricación de proteínas del gen. Esto hace que el ribosoma, la fábrica de proteínas de la célula, produzca una proteína truncada, no funcional.

Los medicamentos de lectura son una posible solución a este problema., Estas moléculas inducen al ribosoma a omitir la señal de parada errante y producen una proteína funcional ligeramente alterada pero de longitud completa.

se sabe que el antibiótico GENTAMICINA aumenta modestamente la lectura, pero es demasiado tóxico para el uso a largo plazo. Los científicos están buscando candidatos más seguros, pero no hay una forma sistemática de encontrarlos. «Debería haber algunas, pero no hay muchas maneras de engañar al ribosoma», dice Alexandre Hinzpeter, quien estudia terapias de modulación de proteínas en la agencia de Investigación Biomédica INSERM en París.,

Encontrar un tratamiento para personas con codones de parada prematura también es probable que requiera eludir la descomposición mediada por tonterías, un tipo de proceso de revisión celular que elimina las instrucciones aberrantes de codificación de proteínas o transcripciones, incluso antes de que lleguen al ribosoma. Pero esto requiere una calibración cuidadosa: interrumpir demasiado ese proceso podría tener efectos nefastos para la función general de la célula. «Tienes que encontrar alguna manera de proteger tu transcripción a la que estás apuntando, pero mantener el resto de la célula con una cantidad normal de descomposición mediada por tonterías funcionando», dice Hinzpeter.,

muchas enfermedades genéticas implican mutaciones que introducen codones de parada prematuros. Por lo tanto, en teoría, una terapia desarrollada para la fibrosis quística también podría ayudar a las personas con otras afecciones, dice Hinzpeter. Sin embargo, esto no siempre resulta en la práctica. Un fármaco de lectura llamada atalureno ha sido aprobado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne, pero fracasó en los ensayos de fibrosis Quística.

estos problemas significan que podría tomar tanto tiempo, esfuerzo e inversión encontrar tratamientos para el último 10% de las personas con fibrosis quística como para el primer 90%, dice Van Goor., Pero, agrega, haciéndose eco de la determinación de los científicos académicos y de las compañías farmacéuticas, » no podemos dejar a nadie atrás.”