Dillon en el Festival de cine de Tribeca 2009
en 1978, Jane Bernstein y un amigo estaban ayudando al director Jonathan Kaplan a lanzar el violento drama adolescente Over the Edge cuando encontraron a Dillon cortando clase en la Escuela Secundaria Hommocks en Larchmont. Dillon audicionó para un papel e hizo su debut en la película. La película recibió un estreno regional limitado en mayo de 1979, y recaudó sólo un poco más de 2 200,000., La actuación de Dillon fue bien recibida, lo que llevó a su casting en dos películas estrenadas al año siguiente: La comedia sexual adolescente Little Darlings, en la que el personaje de Kristy McNichol pierde su virginidad con un chico del campamento al otro lado del lago, interpretado por Dillon, y la comedia dramática Adolescente más seria My Bodyguard, donde interpretó a un matón de secundaria junto a Chris Makepeace. Las películas, estrenadas en marzo y julio de 1980, respectivamente, fueron éxitos de taquilla y elevaron el perfil de Dillon entre el público adolescente.,
otro de los primeros papeles de Dillon fue en el especial de Jean Shepherd PBS The Great American Fourth of July and Other Disasters. Las únicas copias disponibles de esta película se almacenan en la UCLA, donde una disputa legal hace que no esté disponible para el público.
uno de sus siguientes papeles fue en Liar’s Moon, donde interpretó a Jack Duncan, un pobre chico de Texas locamente enamorado de la hija de un rico banquero. A principios de la década de 1980, Dillon también tuvo papeles prominentes en tres adaptaciones de novelas de S. E. Hinton: Tex (1982), The Outsiders (1983) y Rumble Fish (1983)., Las tres películas fueron rodadas en Tulsa, Oklahoma, la ciudad natal de Hinton. The Outsiders y Rumble Fish tenían a Dillon trabajando con Francis Ford Coppola y Diane Lane. Los siguió con el Flamingo Kid en 1984. Hizo su debut en Broadway con la obra The Boys of Winter en 1985. Dillon hizo trabajo de voz en OFF en el documental de 1987 Dear America: Letters Home from Vietnam. En 1985, Dillon fue nombrado en la letra de la canción de Roger Daltrey ‘After The Fire’ (escrita por Pete Townshend). En 1989, Dillon ganó la aclamación de la crítica por su actuación como un adicto a las drogas en Gus Van Sant’s Drugstore Cowboy.,
Dillon continuó trabajando a principios de la década de 1990 con papeles en películas como Singles (1992). Tuvo un resurgimiento cuando interpretó al marido de Nicole Kidman en To Die For (1995), así como papeles protagónicos en Wild Things (1998) y There’s Something About Mary (1998), por lo que recibió un premio MTV Movie al Mejor Villano.
en 2002, escribió y dirigió la película City of Ghosts, protagonizada por él mismo, James Caan y Gérard Depardieu. En 2005, protagonizó Factotum, una adaptación cinematográfica de una obra autobiográfica de Charles Bukowski., Dos años más tarde recibió elogios de la crítica y obtuvo nominaciones al Mejor Actor de reparto Globo de oro y premios de la Academia por su papel en Crash, una película co-escrita y dirigida por Paul Haggis. En 2005, Dillon co-protagonizó Herbie: Fully Loaded de Disney y el 11 de marzo de 2006 presentó Saturday Night Live, en el que se hizo pasar por Greg Anderson y Rod Serling en sketches.
Dillon protagonizó la comedia You, Me and Dupree, junto a Kate Hudson y Owen Wilson. La película se estrenó el 14 de julio de 2006., El 29 de septiembre de 2006, Dillon fue galardonado con el Premio Donostia en el Festival Internacional de cine de San Sebastián.
Dillon contribuyó con su voz como narrador, Sal Paradise, en una versión en audiolibro de la novela de Jack Kerouac On the Road. En 2006, narró Once in a Lifetime: the Extraordinary Story of the New York Cosmos.
Dillon apareció en varios videos musicales durante su carrera. Hizo un cameo como detective en el video musical de Madonna Bad Girl, que también está protagonizado por Christopher Walken., Dillon apareció en 1987 en el video musical de «Fairytale of New York» de la banda irlandesa de folk-punk The Pogues, interpretando a un policía que acompaña al cantante Shane MacGowan en el «drunk tank». En 2007, la banda Dinosaur Jr. contrató a Dillon para dirigir el video de su single «Been There All the Time» del álbum Beyond. Ese año, fue estrella invitada en el episodio de Los Simpson «Midnight Towboy». A principios de 2015 interpretó el papel de un agente del Servicio Secreto en la serie de 10 episodios de FOX Wayward Pines.
en 2018, Dillon interpretó el papel principal en el thriller de Lars von Trier the House That Jack Built.