Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
Un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Hugo Bellen en Baylor College Of Medicine, investigador en el Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute en Texas Children’s Hospital y también un investigador del Howard Hughes Medical Institute, y autor principal, Hyunglok Chung, investigador postdoctoral en el Bellen lab, han descubierto que una mutación en un gen que causa la enfermedad de Mitchell.
sin embargo, también descubrieron que el gen no era hereditario, sino que era de hecho una nueva mutación.,
mutación genética no hereditaria
paciente con síntomas neurológicos inscrito en la red de enfermedades no diagnosticadas (UDN), que presenta un trastorno neurodegenerativo de inicio tardío no identificado.
Bellen dijo: «al comparar el ADN del paciente y el de sus padres, el equipo identificó una mutación en el paciente que resultó en una sola sustitución de aminoácidos (N237S) en la proteína ACOX1., Este cambio se observó solo en el paciente y no estaba presente en el ADN de ninguno de sus padres, lo que indica que el paciente tenía una mutación de novo o nueva en este gen
«con la ayuda de la herramienta genematcher, encontramos dos pacientes más que tenían la misma mutación Nueva en el gen ACOX1.»
los tres pacientes, que tenían entre 3 y 12 años de edad en el momento del inicio de la enfermedad, tenían características clínicas notablemente similares, incluida la degeneración de los nervios periféricos que causó una pérdida progresiva de la movilidad y la audición., Los tres individuos tenían variantes genéticas idénticas, una clara indicación de que la disfunción de ACOX1 probablemente fue la causa de los síntomas.
un misterio médico
El hallazgo de que una mutación de ACOX1 estaba vinculada a la enfermedad de Mitchell inicialmente desconcertó a los investigadores., El único trastorno conocido relacionado con ACOX1 descrito en la literatura médica en ese momento se presentó antes en la infancia con convulsiones, deterioro cognitivo severo, neuro-inflamación y acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga en el plasma y, lo que es más importante, fue causado por la falta de la proteína ACOX1, nada de lo cual era cierto para estos tres pacientes.
«el cerebro tiene grandes cantidades de lípidos, que son críticos para el buen funcionamiento del sistema nervioso., La descomposición anormal de los lípidos en el cerebro y el sistema nervioso periférico está asociada con varias enfermedades neurodegenerativas», dijo Bellen.
el gen ACOX1 está implicado en la degradación de los lípidos. Produce una enzima llamada acil-CoA oxidasa 1 que inicia una serie de reacciones que descomponen ácidos grasos de cadena muy larga en pequeños orgánulos intracelulares llamados peroxisomas.,
las moscas de la fruta ayudan a resolver la enfermedad de Mitchell
El equipo utilizó moscas de la fruta para entender el problema, y Chung descubrió que la proteína ACOX1 es abundante y crítica para el mantenimiento de la glia, células que soportan las neuronas.
para obtener una mejor comprensión de cómo las variantes de ACOX1 afectan la función de la glia, generaron dos líneas de moscas mutantes, la primera carecía de las copias del gen ACOX1 y la segunda, portaba la mutación de sustitución (N237S) encontrada en uno de los genes ACOX1 en los pacientes con enfermedad de Mitchell.,
Chung dijo: «Las moscas que carecen de ACOX1 imitan los síntomas de la deficiencia de ACOX1 en los seres humanos, incluidos los niveles elevados de ácidos grasos de cadena muy larga, junto con la pérdida dramática de glia y neuronas y la función neuronal progresivamente deteriorada. Cuando reducimos la síntesis de ácidos grasos de cadena muy larga en estas moscas mediante la administración del medicamento bezafibrato, observamos una mejora significativa en la vida útil, la visión, la coordinación motora y la función neuronal, implicando niveles elevados de estos lípidos y su acumulación excesiva en la glía como un contribuyente importante.,»
los investigadores sugieren que el bezafibrato podría ofrecer una nueva vía terapéutica para los pacientes.
dos estrategias terapéuticas distintas
en contraste con la pérdida de ACOX1, la introducción de la sustitución de un solo aminoácido (N237S) en el gen ACOX1 resultó en una proteína acox1 hiperactiva.
típicamente, la descomposición de ácidos grasos de cadena muy larga por la acción enzimática de ACOX1 produce pequeñas cantidades de especies de oxígeno altamente reactivas, pero las células gliales las neutralizan rápidamente., Sin embargo, en la enfermedad de Mitchell, el acox1 hiperactivo produce cantidades copiosas de especies reactivas tóxicas de oxígeno, lo que lleva a la destrucción de la glía y sus neuronas vecinas.
los efectos nocivos debidos al acox1 hiperactivo fueron revertidos potentemente con el antioxidante N-acetil cisteína amida (NACA). Sin embargo, la NACA no suprimió la letalidad o los efectos tóxicos en las moscas que carecían de ACOX1, una clara indicación de que las dos enfermedades actúan a través de vías completamente diferentes y tendrían que ser tratadas con dos estrategias terapéuticas distintas.,
Bellen dijo: «Este estudio es un excelente ejemplo de cómo la combinación del enfoque científico del equipo único de la UDN con el poder de la genética de la mosca de la fruta está facilitando un progreso rápido y fenomenal en la investigación de enfermedades raras. Nos ocupamos de casos de pacientes con afecciones nunca antes descritas, descubrimos nuevas enfermedades y encontramos un diagnóstico molecular definitivo para ellos. Logramos avances significativos en el desentrañamiento de las causas de estas nuevas enfermedades e identificamos y probamos rápidamente nuevas opciones de tratamiento prometedoras.,
«hemos identificado con éxito más de 25 genes causantes de enfermedades en los últimos tres años, una tarea que normalmente lleva muchos años.»
