¿qué es la mutación de resistencia a múltiples fármacos (MDR1)?
la palabra mutación se refiere a un cambio en el código genético de un animal. La frase ‘mutación de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1)’ se refiere a una mutación específica que puede ocurrir en un gen conocido como el gen MDR1, también conocido como el gen ABCB1.
» una mutación en el gen MDR1 que los hace más sensibles a los efectos negativos de ciertos medicamentos.,»
muchas razas de pastoreo (más comúnmente Collies y pastores australianos) tienen una mutación en el gen MDR1 que las hace más sensibles a los efectos negativos de ciertos medicamentos. Estos medicamentos incluyen varios agentes antiparasitarios (cuando se administran en dosis altas), el agente Antidiarreico loperamida (Imodium®) y varios medicamentos contra el cáncer. Los perros con mutaciones MDR1 mostrarán efectos negativos de estos medicamentos en dosis que son fácilmente tolerados por los perros sin la mutación.,
¿por qué el gen MDR1 se llama gen de resistencia a múltiples fármacos si en realidad hace que los animales sean más sensibles a un fármaco?
el gen MDR1 codifica para la producción de una proteína conocida como glicoproteína P. Esta proteína fue descubierta originalmente en células cancerosas. Durante la investigación, se encontró que algunas líneas de células cancerosas son resistentes a la quimioterapia que es eficaz contra otras células cancerosas. Pruebas adicionales mostraron que estas líneas celulares resistentes contenían una proteína llamada glicoproteína p, que se asentaba en la membrana celular de estas células cancerosas y bombeaba medicamentos de quimioterapia fuera de la célula., De esta manera, la glicoproteína p ayudó a las células cancerosas a resistir los efectos de los medicamentos de quimioterapia.
» esta proteína actúa como una bomba helping ayudando a eliminar productos químicos y posibles toxinas de la célula.»
con el tiempo, se encontró que incluso las células normales y sanas contienen glicoproteína P. Esta proteína actúa como una bomba en las células normales al igual que lo hace en las células cancerosas, ayudando a eliminar las sustancias químicas y las posibles toxinas de la célula., La glicoproteína P juega un papel especialmente importante en la barrera hematoencefálica que ayuda a evitar que los medicamentos y las sustancias químicas en el torrente sanguíneo entren en el cerebro.
en animales con dos copias funcionales del gen MDR1, un sistema normal de glicoproteína P ayuda a que los animales sean más resistentes a los efectos de los medicamentos comunes. De hecho, se ha demostrado que los animales con dos copias funcionales del gen MDR1 requieren niveles más altos de medicamentos anticonvulsivos que los animales con una o dos copias mutadas del gen.,
en animales con dos copias mutadas del gen MDR1, sin embargo, la glicoproteína p que se produce es anormal. Sin un sistema de glicoproteína P funcional, los medicamentos pueden alcanzar niveles más altos dentro de la célula y, por lo tanto, estos perros son más sensibles a ciertos medicamentos.
¿en qué difieren los efectos de los medicamentos en animales con mutación MDR1?
la mutación del fármaco MDR1 demuestra sus efectos más significativos a nivel de la barrera hematoencefálica. El término «barrera hematoencefálica» se utiliza para describir un mecanismo de filtrado que impide que ciertas sustancias transmitidas por la sangre entren en el tejido cerebral., En los perros que poseen la mutación MDR1, las glicoproteínas P defectuosas permiten que los niveles más altos de medicamentos ingresen al cerebro, lo que aumenta los efectos neurológicos de algunos medicamentos.
Lavermectina y otros medicamentos relacionados (milbemicina, selamectina) se usan comúnmente en la prevención y el tratamiento de parásitos. Son componentes comunes de la mayoría de los preventivos de Dirofilaria canina. En dosis bajas, como las utilizadas en la prevención del dirofilariasis, la imectina es segura incluso para perros con mutación MDR1., En dosis altas, sin embargo, como los utilizados en el tratamiento de parásitos como la sarna demodéctica, la imectina puede causar efectos neurológicos en perros con la mutación MDR1.
loperamida (Imodium®) es otro medicamento con posibles efectos neurológicos en perros con la mutación MDR1. Este medicamento no afecta el cerebro en la mayoría de los perros, debido a la capacidad de la glicoproteína p para bombear el medicamento fuera del cerebro. Los perros con la mutación MDR1, sin embargo, pueden experimentar efectos neurológicos de loperamida.,
» los sedantes, como los que comúnmente se administran como componentes de un protocolo anestésico equilibrado, también pueden mostrar efectos más fuertes en perros con mutación MDR1.»
los sedantes, como los que se administran comúnmente como componentes de un protocolo anestésico equilibrado (acepromazina, butorfanol), también pueden mostrar efectos más fuertes en perros con mutación MDR1. Esta es una diferencia muy sutil en el grado de sedación y la duración de la sedación., Estos perros todavía pueden recibir medicamentos anestésicos típicos con seguridad; sin embargo, los veterinarios pueden optar por utilizar dosis más bajas en perros que se sospecha o se sabe que poseen una mutación MDR1.
Los medicamentos de quimioterapia también pueden desencadenar efectos secundarios más graves en perros con mutación MDR1. Estos efectos pueden incluir toxicidad gastrointestinal y supresión de la médula ósea, incluso a dosis bajas.
¿cómo desarrolla un perro una mutación MDR1?
la mutación MDR1 implica una deleción de cuatro pares de bases en el código genético del perro., Esta deleción hace que la proteína codificada por este gen, la glicoproteína p, sea anormalmente corta.
Cada perro hereda dos copias del gen MDR1 – una copia de cada padre. Si un perro hereda una copia defectuosa del gen de cada padre, la falta de producción normal de glicoproteína P conducirá a los efectos observados de la mutación MDR1. Los perros que heredan solo un gen MDR1 anormal también pueden mostrar efectos leves, aunque serán menos graves que un perro que recibe dos copias anormales del gen.
¿Cuál es la probabilidad de que mi perro se vea afectado por la mutación MDR1?,
la mutación MDR1 se ve más comúnmente en razas de pastoreo. Los efectos de la mutación varían en gravedad, dependiendo de si el perro lleva una o dos copias de la mutación,
se estima que aproximadamente el 75% de Collies de raza pura se ven afectados por esta mutación. Los pastores australianos tienen una incidencia ligeramente menor, con solo el 50% de ellos afectados en algún grado. Los perros de raza mixta de ascendencia pastoreo tienen un 35% de probabilidad de llevar una o más copias mutadas del gen, mientras que solo el 10% de los Shelties se ven afectados., Otras razas de pastoreo, incluyendo Border Collies, pastores ingleses, pastores alemanes y perros pastores ingleses antiguos, tienen menos del 5% de probabilidades de llevar una copia defectuosa del gen MDR1.