inhibidores de la ECA
Los inhibidores de la ECA son una de las clases de medicamentos más comúnmente prescritos, ya que se utilizan en hipertensión, insuficiencia cardíaca y proteinuria (32). El primer caso notificado de pancreatitis inducida por inhibidores de la ECA se observó con enalapril (15, 31, 54). Otros Informes de casos sobre pancreatitis inducida por lisinopril (13, 28, 42, 53), también se han publicado captopril (38), ramipril (41)y perindopril (27).,
en un estudio de casos y controles, el uso del inhibidor de la ECA se asoció con un aumento del riesgo de pancreatitis aguda, con una odds ratio de 1,5. El riesgo aumentó con dosis diarias más altas y fue mayor durante los primeros 6 meses de tratamiento (22).
Se cree que la Pancreatitis asociada a inhibidores de la ECA refleja angioedema localizado de la glándula, vinculado probablemente a un aumento de bradiquinina secundario a su degradación disminuida., Los receptores de angiotensina II regulan la secreción pancreática y la microcirculación, y estos efectos pueden contribuir a la patogénesis de la pancreatitis inducida por inhibidores de la ECA (73).Sin embargo, los inhibidores de la ECA, en particular captopril, mostraron un papel importante en la atenuación de la permeabilidad vascular en pancreatitis aguda severa experimental en ratas, reduciendo la expresión de metaloproteinasa de matriz 9. Todavía no hay estudios en humanos disponibles para confirmar esta evidencia experimental y para desarrollar una terapia Diana., En resumen, hay controversias sobre el papel de los inhibidores de la ECA en la DIP, ya que pueden inducir pancreatitis leve en humanos, pero pueden reducir la gravedad de la PA experimental en animales.
medicamentos antidiabéticos
La metformina, una biguanida comúnmente utilizada en la diabetes tipo 2, se considera un medicamento seguro con efectos secundarios mínimos y solo unos pocos documentos (informes de casos) sugieren que la metformina está asociada con la inmersión. Entre estos casos publicados, los mecanismos postulados son la sobredosis de drogas, la acumulación de drogas y la insuficiencia renal aguda provocada por el vómito (12, 23, 52)., Por lo tanto, la metformina se ha clasificado como posible DIP.
Las terapias basadas en Incretina, como los agonistas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores de la di-peptidil peptidasa-4 (DPP-4), se han convertido en opciones terapéuticas importantes para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los mecanismos de acción propuestos incluyen una mayor secreción de insulina dependiente de glucosa de las células pancreáticas, la restauración de la primera fase de la respuesta a la insulina, la supresión de la secreción de glucagón y el retraso del vaciado gástrico. Se ha notificado pancreatitis aguda con ambos agonistas de GLP-1(5, 44, 48, 75, 83) e inhibidor de DPP-4 (30, 46).,En los últimos años, la notificación post-comercialización de estos eventos adversos a la FDA dio lugar a que los fabricantes hicieran hincapié en la pancreatitis aguda y, más tarde, en las contraindicaciones para las terapias basadas en incretina en pacientes con antecedentes de pancreatitis (37).
recientemente, varios metanálisis y estudios de cohorte demostraron que la incidencia de pancreatitis en pacientes que toman incretinas es baja y que estos medicamentos no aumentan el riesgo de pancreatitis (3, 20, 21, 26, 29, 39, 50, 56). Li et al., no se encontró asociación entre el uso de terapias basadas en GLP-1 y la pancreatitis en un análisis de series de casos autocontrolados en una gran base de datos observacional a partir de datos dispensados en 1,2 millones de pacientes (50). Incluso la investigación en animales no demostró evidencia de pancreatitis aguda en agonistas de GLP – 1 / inhibidores de DPP-4(6, 45, 80, 81, 86).Un metanálisis reciente de estudios aleatorizados y no aleatorizados confirmó que el riesgo de pa bajo terapia basada en incretina no aumenta (49).
estatinas
aunque las estatinas son generalmente bien toleradas, se sabe que están asociadas con pancreatitis.,
La DIP es un efecto adverso raro de la terapia con estatinas, pero se ha documentado principalmente en informes de casos que involucran atorvastatina (11, 77), fluvastatina (85), Rosuvastatina (17, 47), simvastatina (40, 67, 69) y pravastatina (4,10), lo que lleva a la conclusión de que la pancreatitis inducida por estatinas puede ser un efecto de clase (74). Se ha postulado una respuesta inflamatoria inmunomediada, toxicidad celular directa y efecto metabólico, aunque el mecanismo de acción sigue estando mal definido., La pancreatitis inducida por estatinas puede ocurrir en cualquier momento, pero parece ser muy poco frecuente al principio del tratamiento y es más probable que ocurra después de meses de tratamiento. Singh y Loke han postulado que existen diferencias en los perfiles de seguridad de las diversas estatinas que pueden correlacionarse con el grado en que inhiben el citocromo P450 CYPA4, así como el grado de su lipofilicidad (76).,
recientemente, estudios más grandes han desafiado las correlaciones hechas por Informes de casos anteriores, y demuestran en cambio un efecto protector leve en usuarios de estatinas, como se demostró anteriormente en modelos animales de pancreatitis aguda (18), donde las estatinas parecen reducir las citocinas inflamatorias y la activación neutrofílica pulmonar en un modelo de pancreatitis aguda grave (2).
5-ASA y derivados
desde 1989 se ha descrito pancreatitis inducida por mesalamina (71). Varias preparaciones de mesalamina han sido implicadas en causar pancreatitis, tanto oral como vía enema, y sulfasalazina., Un mecanismo de hipersensibilidad parece estar implicado y la pancreatitis ocurre generalmente después de pocos días o semanas (latencia corta).
se ha propuesto una mayor frecuencia de pancreatitis para nuevas formulaciones de mesalamina, incluida la MMX. Sin embargo, un estudio farmacoepidemiológico reciente mostró una incidencia similar en comparación con la liberación retardada o controlada, lo que justifica una evaluación formal de la seguridad postcomercialización., Se ha establecido que los medicamentos más nuevos se vigilan más de cerca para detectar efectos adversos (EA) y que es más probable que se notifiquen esos EA que los medicamentos que se han usado a largo plazo (70).
antibióticos
metronidazol ha sido reportado como teniendo una probable asociación con pancreatitis aguda(16, 19, 60, 63, 64, 79), aunque el mecanismo de inmersión es todavía desconocido. El mecanismo especulativo puede ser la producción de radicales libres, La respuesta inflamatoria mediada por el sistema inmunitario y los efectos metabólicos (79)., La asociación se basa en informes de casos, 3 de ellos con prueba de reexposición positiva (tiempo de latencia 1-7 días) (16, 19, 64).en un estudio poblacional de casos y controles, Nørgaard et al. demostró que el metronidazol se asoció a un riesgo triplicado de pancreatitis aguda (63). Además, el uso de metronidazol en combinación con otros medicamentos utilizados para H. pylori (IBP, antibióticos) dentro de los 30 días antes de la admisión se asoció con un aumento de ocho veces el riesgo de pancreatitis aguda.
Las tetraciclinas han sido implicadas como un agente causante de la pancreatitis aguda., Los primeros informes de pancreatitis aguda después de la administración de tetraciclina se asociaron con disfunción hepática atribuida a la capacidad del fármaco para inducir la degeneración grasa de este órgano (59). En los años siguientes, se han descrito casos de pancreatitis inducida por tetraciclina incluso en pacientes sin evidencia de anormalidades hepáticas. Un gran estudio farmacoepidemiológico Sueco reportó una odds ratio de 1,6 entre los usuarios actuales de tetraciclina después del ajuste por posibles factores de confusión (51).,
se refiere al nuevo fármaco tigeciclina, análogo de la tetraciclina minociclina semisintética, en los estudios clínicos de fase 3 y 4 McGovern et al. se definió la pancreatitis como poco frecuente en los pacientes tratados, con una incidencia de <1%. Se debe tener precaución con una estrecha monitorización en pacientes con pancreatitis aguda o crónica previa, aunque hay seguridad documentada incluso en estos pacientes (55).,
ácido valproico (AVA)
desde la introducción del AVA en 1979, un medicamento comúnmente prescrito para la epilepsia generalizada y focal, migraña, dolor neuropático y trastorno bipolar, se han reportado casos de pancreatitis coincidente (9, 14, 57, 65, 72), a menudo involucrando niños. La pancreatitis aguda rara vez se observa en niños y, a diferencia de los casos en adultos, se asocia más comúnmente con medicamentos. Los efectos secundarios comunes asociados con Ava son típicamente benignos, pero pueden ocurrir efectos adversos más graves., Estos incluyen hepatotoxicidad, encefalopatía hiperamonémica, trastornos de la coagulación y pancreatitis. La posible asociación entre el AVA y la pancreatitis llevó a la Asociación de alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos a emitir una advertencia de caja para todos los productos AVA en el año 2000. En una revisión sistemática reciente Pellock et al.(66) informaron que había varios elementos de confusión y posibles etiologías alternativas en muchos de los ensayos e informes de casos, lo que llevó a la conclusión de que la pancreatitis aguda coincidente con AVA es un evento poco común pero definido e idiosincrásico., Es más común durante el primer año de tratamiento y durante los aumentos de dosis.
3. Conclusiones
la pancreatitis inducida por fármacos es una entidad rara y difícil de diagnosticar. Solo una minoría de los casos asociados con pancreatitis aguda están relacionados con fármacos y la presentación clínica y los mecanismos de lesión del páncreas no son bien entendidos o controvertidos. El diagnóstico de DIP sigue siendo posible o probable en muchos pacientes. Varios de estos medicamentos se utilizan para enfermedades asociadas con la pancreatitis (es decir, enfermedades inflamatorias intestinales, dislipidemia)., La resolución de la pancreatitis después de la interrupción del medicamento (prueba de desafío), podría mejorar el diagnóstico de DIP. Sin embargo, es difícil establecer la correlación directa entre la resolución de los síntomas y la retirada del medicamento. Se pueden realizar pruebas de re-desafío en algunos casos, pero depende estrictamente de la gravedad de la pancreatitis índice.
clínicamente, es importante excluir cualquier etiología alternativa posible para evitar la retirada innecesaria del medicamento. Sin embargo, los medicamentos sospechosos de inducir pancreatitis deben interrumpirse o intercambiarse con un medicamento alternativo, cuando sea posible., Los medicamentos, incluso probablemente asociados a la pancreatitis, deben evitarse en pacientes con episodio(s) previo (s) de pancreatitis. El conocimiento de los fármacos comúnmente vinculados a la pancreatitis aguda (Tabla 3) Puede conducir a una sospecha más temprana del diagnóstico de DIP y a una interrupción más rápida de la administración del fármaco en pacientes donde no se puede encontrar una causa de PA.