la enfermedad de Graves es un trastorno común con una incidencia anual en mujeres de uno por cada 1.000 habitantes. Además del hipertiroidismo, el compromiso clínico de los ojos se desarrolla en el 25% al 50% de los individuos con la enfermedad de Graves.1 La incidencia anual de la oftalmopatía de Graves (GO) en las mujeres es de aproximadamente 16 de cada 100.000 y en los hombres tres de cada 100.000., Aunque algunos pacientes con GO experimentan solo molestias oculares leves, aproximadamente el 5% tienen oftalmopatía severa, incluyendo quimiosis excesiva, proptosis o incluso pérdida de la visión.
los síntomas clínicos y los signos de GO pueden explicarse mecánicamente por la discrepancia entre el aumento del volumen de los tejidos orbitales hinchados y el volumen fijo de la órbita ósea.1 los tejidos orbitales expandidos desplazan el globo hacia adelante e impiden la salida venosa de la órbita., Estos cambios, combinados con la producción local de citoquinas y otros mediadores de la inflamación, como resultado dolor, proptosis, edema periorbital, inyección conjuntival, y quemosis.
las tomografías computarizadas muestran que la mayoría de los pacientes con GO presentan agrandamiento tanto del compartimento de grasa orbital como de los músculos extraoculares (Figura 1) y que otros parecen tener afectación solo del tejido adiposo (Figura 2) o del músculo extraocular (Figura 3)., Las células musculares extraoculares están intactas en las primeras etapas activas de la enfermedad, lo que sugiere que ellos mismos no son los objetivos de un ataque autoinmune. Más bien, el agrandamiento de los cuerpos musculares extraoculares resulta de una acumulación dentro de los tejidos conectivos perimisiales de glicosaminoglicanos hidrófilos, especialmente ácido hialurónico, con edema concomitante.1 en etapas posteriores de la enfermedad, el proceso inflamatorio de resolución dentro de los músculos puede dejarlos fibróticos y con desalineación ocular.,
la tomografía computarizada de una mujer de 50 años con oftalmopatía de Graves congestiva (GO) muestra un ligero agrandamiento de los músculos extraoculares y expansión del compartimiento de grasa orbital. (Arriba) vista Axial. (Abajo) Vista Coronal.
la tomografía computarizada de una mujer de 43 años con oftalmopatía grave (GO) y proptosis marcada relacionada con la expansión del compartimento de grasa retrobulbar muestra un agrandamiento mínimo de los músculos extraoculares. Cada nervio óptico está «enderezado».»(Arriba) vista Axial. (Abajo) Vista Coronal.,
la tomografía computarizada de una mujer de 58 años con pérdida visual profunda por neuropatía óptica en asociación con oftalmopatía de Graves (GO) muestra un agrandamiento masivo de todos los músculos extraoculares y compresión apical de los nervios ópticos. La grasa mínima es visible. (Arriba) vista Axial. (Abajo) Vista Coronal.
La gravedad de la proptosis parece estar más estrechamente relacionada con el volumen de tejido adiposo y conectivo orbital que con el volumen muscular.,2 Este volumen de tejido adiposo expandido resulta tanto del edema relacionado con el ácido hialurónico como de la aparición de una población de células grasas recién diferenciadas dentro de estos tejidos.3
en GO, los cambios histológicos característicos dentro de los tejidos orbitales descritos anteriormente sugieren que el fibroblasto orbital constituye la célula diana. Sin embargo, en lugar de ser una población homogénea de células, los fibroblastos exhiben una notable heterogeneidad fenotípica., Una subpoblación de estas células puede producir ácido hialurónico y prostanoides inflamatorios; otras células (denominadas «fibroblastos preadipocitos» o «preadipocitos») pueden diferenciarse en adipocitos Maduros. La primera subpoblación se encuentra en los tejidos conectivos que invierten los músculos extraoculares, y la Segunda, los preadipocitos, se encuentra principalmente en el compartimiento de grasa orbital., Estas diferencias fenotípicas entre los fibroblastos dentro de la órbita pueden ayudar a explicar por qué algunos pacientes con GO tienen una enfermedad muscular ocular predominante (aunque con evidencia ocasional de acumulación de grasa dentro de los músculos) y otros tienen expansión del compartimiento del tejido adiposo como característica principal de la enfermedad.4
los fibroblastos también poseen una amplia gama de fenotipos específicos de tejido, que probablemente afectan la participación aparentemente selectiva de la piel de las piernas inferiores anteriores, denominada dermopatía tiroidea («pretibial»)., Esta condición es evidente en aproximadamente el 15% de los pacientes Graves que tienen ir grave y es mucho menos común en el hipertiroidismo Graves en general. De hecho, este hallazgo es un marcador clínico de oftalmopatía grave.5 los cambios histológicos en los tejidos conectivos subdérmicos en la dermopatía tiroidea parecen similares a los de la órbita GO pero sin el aumento del volumen de tejido adiposo.
Los primeros estudios de fibroblastos orbitales se centraron en las citocinas, sus efectos en la biología de los fibroblastos orbitales y las diferencias fenotípicas entre los fibroblastos de la órbita y la piel.,1 por ejemplo, los fibroblastos orbitales tratados con interferón-γ O leucoregulina sintetizan altos niveles de ácido hialurónico, pero los fibroblastos dérmicos tratados de manera similar producen solo pequeñas cantidades.6 estudios más recientes se han centrado en la sensibilidad particular de los fibroblastos orbitales a la inducción de CD40 por el tratamiento con interferón-γ. Este receptor es un importante activador de linfocitos B que se une a CD154, un receptor expresado en altos niveles por los linfocitos T., La ligadura CD40/CD154 hace que los fibroblastos produzcan varios mediadores de la inflamación, incluyendo interleucina (IL) -1, IL-6 E IL-8, y sintetizar altos niveles de ácido hialurónico.7
los fibroblastos de Preadipocitos también muestran diferencias regionales en la expresión de genes específicos de adipocitos y varían en su potencial adipogénico; los agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR)-γ mejoran la diferenciación de los fibroblastos de preadipocitos de sitios subcutáneos, pero los de sitios omentales son refractarios a estos agentes.,8 el estudio de tales diferencias específicas del depósito en el fenotipo de fibroblastos puede ayudar a explicar por qué los pacientes con GO tienen tejidos adiposos orbitales expandidos, sin evidencia de compromiso de otros depósitos de tejido adiposo, y por qué la parte inferior de las piernas se ven más afectadas que otras regiones de la piel.
además de estas diferencias fenotípicas entre los fibroblastos, las características anatómicas únicas de la órbita y las extremidades inferiores parecen ser clínicamente importantes en la enfermedad de Graves.,9 la inflexible órbita ósea predispone a la compresión de los canales venosos de baja presión, aumentando la presión retrobulbar y el edema periorbital. Del mismo modo, la permanencia prolongada contribuye al compromiso de los canales en las extremidades inferiores, lo más probable es que contribuya al edema dependiente que se observa en la dermopatía tiroidea. Además, la variabilidad anatómica individual, como la forma de las órbitas o las variaciones en los vasos venosos o linfáticos, puede colocar a algunos individuos con la enfermedad de Graves en un riesgo especial para el desarrollo de GO grave o dermopatía.,
la estrecha relación clínica entre el hipertiroidismo de Graves y GO10 y la correlación entre los niveles de autoanticuerpos estimulantes de la tiroides y la actividad clínica de GO11 sugieren que la inmunorreactividad contra el receptor de tirotropina (TSHR) puede ser la base de ambas afecciones. El concepto de que el tejido adiposo orbital que expresa TSHR puede ser objetivo en GO evolucionó de los primeros estudios que muestran la Unión de tirotropina (TSH) al tejido adiposo y retroorbital de cobaya, o a las membranas del tejido conjuntivo orbital porcino., La expresión de este receptor en el tejido graso humano fue sugerida por primera vez por estudios que muestran la regulación de la lipólisis por los niveles fisiológicos de TSH en adipocitos fetales y recién nacidos humanos, pero no en adipocitos adultos.12 Estos resultados implicaron la TSH y su receptor en la regulación normal de la termogénesis en la vida postnatal temprana.
un requisito previo para la participación de la TSHR como autoantígeno en GO es que esta proteína se exprese en los tejidos orbitales afectados. Varios laboratorios han realizado estudios destinados a identificar la TSHR en los tejidos orbitales utilizando muchos enfoques diferentes., Los resultados de estos estudios estuvieron en general de acuerdo y demostraron la presencia de ARNm y proteína TSHR en muestras de tejido adiposo orbital y cultivos derivados de pacientes con GO y de pacientes sin GO.13-15 sin embargo, estudios adicionales mostraron que los niveles de TSHR son de hecho más altos en el tejido adiposo orbital de pacientes con GO que de pacientes sin GO, lo que sugiere que el aumento de la expresión de TSHR en la órbita podría estar involucrado en el desarrollo de la enfermedad.,16 este concepto está respaldado por el hallazgo de una correlación positiva entre los niveles de ARNm de TSHR de los pacientes GO en tejidos adiposos orbitales extirpados durante la cirugía de descompresión y el puntaje de actividad clínica de los pacientes.17 de manera similar, la TSHR parece ser más abundante en la dermopatía pretibial que en la piel pretibial normal.9
una relación entre la adipogénesis y la expresión de TSHR también parece estar presente en cultivos de fibroblastos orbitales preadipocitos sometidos a diferenciación in vitro., Los niveles de ARNm de TSHR, así como leptina y ARNm de adiponectina (genes codificadores expresados exclusivamente por adipocitos Maduros, utilizados aquí como marcadores de diferenciación), son aproximadamente diez veces más altos en cultivos que contienen adipocitos maduros que en cultivos indiferenciados.18,19 de manera similar, la expresión de estos genes aumenta en muestras de tejido adiposo orbital de pacientes con GO, en comparación con muestras de tejido normal, y existen correlaciones positivas significativas entre los niveles de ARNm correspondientes a TSHR y aquellos que codifican leptina y adiponectina.,20 tomados en conjunto, estos resultados sugieren que la adipogénesis se ve reforzada en las órbitas de los pacientes con GO y que el aumento de la expresión de TSHR es una consecuencia de este proceso.
el único modelo animal de la enfermedad de Graves en el que se han reportado cambios oculares sugestivos de GO fue desarrollado por muchos y asociados.21 se transfirieron a ratones células T de animales singenéticos que habían sido inmunizados con una proteína de fusión de TSHR o vacunados con ADNc de TSHR., Se notificaron tiroiditis y anticuerpos anti-TSHR en estos animales, pero no se produjo hipertiroidismo y no se produjeron autoanticuerpos estimulantes de la tiroides, lo que limitó la utilidad del estudio como modelo animal de la enfermedad de Graves. Sin embargo, los autores describieron edema tisular, disociación de fibras musculares, infiltración linfocítica mínima y la presencia de inmunorreactividad de TSHR dentro de los tejidos adiposos orbitales en la mayoría de los animales inmunizados. Desafortunadamente, aunque los hallazgos histopatológicos parecían prometedores, ninguno de los signos clínicos característicos de GO se desarrollaron en los ratones., De particular interés es un artículo reciente de estos autores en el que cuestionan la validez de las alteraciones tiroideas y oculares reportadas en su estudio anterior.22 Sin embargo, el éxito parcial de este modelo sugiere que la transferencia de células T primadas con TSHR puede tener potencial para la inducción de la enfermedad ocular y apoya el concepto de que la TSHR puede ser un autoantígeno orbital importante.,
estudios recientes de Pritchard y associates23 demostraron que los fibroblastos de pacientes con enfermedad de Graves son activados por inmunoglobulinas (IgG) de estos mismos donantes para sintetizar moléculas que estimulan la infiltración de células T activadas en áreas de inflamación. Este proceso está mediado por el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R), lo que sugiere que los pacientes con GO tienen autoanticuerpos circulantes dirigidos contra este receptor.,24 sin embargo, la activación estimulada por IgG de este receptor no parece estar restringida a los fibroblastos de la órbita y la piel pretibial porque los fibroblastos obtenidos de diversos sitios en estos pacientes Graves se comportaron de manera similar. Estos hallazgos sugieren que el IGF-1R puede representar un segundo autoantígeno en la enfermedad de Graves, con un papel importante en el tráfico de linfocitos., La participación relativamente restringida de la órbita y la piel pretibial en las manifestaciones extratiroideas de la enfermedad de Graves puede explicarse, en parte, por la particular sensibilidad de los fibroblastos de estos Sitios a la estimulación por citocinas y otros factores inmunes.
Si se pudiera predecir a los pacientes con hipertiroidismo grave en los que se desarrollarían complicaciones oculares significativas, a estos pacientes se les podría ofrecer tratamiento temprano con fármacos no apropiados para pacientes de menor riesgo., En el futuro, las muestras de biopsia de piel de pacientes con enfermedad de Graves podrían proporcionar información útil sobre la actividad en los tejidos orbitales de los pacientes. Sin embargo, para que se desarrolle esta prueba predictiva, se deben identificar características en estos tejidos o cultivos celulares derivados que distingan a los pacientes de Graves que posteriormente desarrollan GO de aquellos que no lo hacen. De hecho, se ha demostrado que varias respuestas in vitro de fibroblastos dérmicos de pacientes de Graves difieren de las normales, incluida la elaboración de moléculas inmunomoduladoras en respuesta al tratamiento con IgG de Graves.,23 sin embargo, ninguna característica descrita hasta la fecha distingue subgrupos de pacientes Graves con o sin GO. Esto apoya el concepto de que los factores ambientales o mecánicos, como el trauma tisular o la forma y el volumen orbital, pueden ser importantes en el desarrollo de la enfermedad ocular.9
el consejo para dejar de fumar es la pieza central del asesoramiento al paciente para la prevención del GO. Los fumadores actuales o exfumadores constituyen el 64% de los pacientes Graves con GO, el 48% de los que no tienen GO abierto y solo el 28% de los individuos sanos.,Además, el tabaquismo está altamente asociado con el desarrollo de GO más severo26,con el fracaso de la terapia inmunosupresora 27 y con el agravamiento de GO después de la terapia con yodo radioactivo para la tirotoxicosis. Estos efectos no parecen estar relacionados con cambios de comportamiento relacionados con la tirotoxicosis o con diferencias en la edad, el sexo o el nivel educativo de los fumadores en comparación con los no fumadores.,26 aunque los mecanismos subyacentes a esta asociación siguen sin estar claros, los contribuyentes pueden incluir los efectos de la hipoxia orbital y el efecto de los radicales libres en el humo del tabaco sobre la proliferación de fibroblastos orbitales.28 Los fumadores tienen niveles más bajos de antagonistas de los receptores de IL-1 que los no fumadores, lo que podría afectar negativamente el proceso de la enfermedad orbitaria.29 claramente, la fuerte asociación entre fumar y GO tiene importantes pistas para la patogénesis de este trastorno.,
el uso de corticosteroides profilácticos simultáneamente con la terapia con yodo radioactivo para el hipertiroidismo de Graves también se ha reportado para prevenir la progresión de GO en pacientes con enfermedad ocular preexistente.10 La base teórica de este concepto es que la destrucción del tejido tiroideo por el yodo radioactivo puede resultar en la liberación de TSHR, lo que podría aumentar la respuesta inmune dirigida contra este antígeno en las células orbitales. De hecho, se ha demostrado que los niveles de autoanticuerpos dirigidos por TSHR en la circulación aumentan inmediatamente después del tratamiento con yodo radioactivo.,30 Bartalena y sus asociados10 compararon los cambios oculares en pacientes hipertiroideos asignados al azar a recibir yodo radiactivo, metimazol solo o tanto yodo radiactivo como prednisona profiláctica simultánea. Estos investigadores encontraron que la enfermedad ocular empeoró en seis meses en 15% de los pacientes que recibieron terapia con yodo radioactivo, en 2,7% de los pacientes que recibieron solo medicamentos antitiroideos y en ninguno de los pacientes que recibieron tanto yodo radioactivo como prednisona. Entre los pacientes cuyo estado ocular empeoró después de la terapia con yodo radioactivo, el 74% tenía GO preexistente y la mayoría eran fumadores., Aunque los cambios oculares fueron en gran medida leves y volvieron al valor basal en un plazo de dos a tres meses en el 65% de los casos, ocho pacientes (5%) en el grupo de yodo radiactivo necesitaron tratamiento adicional para la enfermedad ocular. Los autores concluyeron que cualquier empeoramiento de la EG después de la terapia con yodo radioactivo puede prevenirse mediante el tratamiento simultáneo con corticosteroides y que esto debe considerarse en pacientes con EG preexistente, especialmente si son fumadores.
varios enfoques novedosos para el tratamiento de la GO siguen lógicamente de la comprensión actual de la patogénesis (Figura 4)., Los estudios de varios laboratorios subrayan el papel patógeno de las citocinas de tipo Th-1 y de las derivadas de macrófagos en la patogénesis temprana de la enfermedad.31 por lo tanto, los anticuerpos monoclonales que se dirigen a citocinas y quimiocinas proinflamatorias podrían ser particularmente prometedores. Específicamente, los agentes biológicos que bloquean el factor de necrosis tumoral (TNF)-α (infliximab, adalimumab o etanercept) o el receptor de IL-1 (anakinra) son opciones teóricas atractivas., Estos agentes son eficaces en la artritis reumatoide y la terapia de la enfermedad de Crohn, y están bajo investigación para el tratamiento de condiciones tan diversas como uveítis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad injerto contra huésped y síndrome de Sjögren. Sin embargo, aunque estos fármacos han revolucionado el tratamiento de varias enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario, hay cada vez más evidencia de que la inhibición del TNF se asocia con efectos secundarios graves. Son motivo de especial preocupación varios informes de casos de infecciones graves, incluida la reactivación de Mycobacterium tuberculosis.,32 además, se han descrito linfoma, trastornos desmielinizantes, hepatotoxicidad, anemia aplásica y un síndrome similar al lupus en asociación con antagonistas del TNF-α. En el futuro, la aplicación de los conocimientos relativos a la variabilidad genética y los polimorfismos de los receptores TNF/TNF podría ayudar a orientar la terapia anti–TNF-α a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse y con menos probabilidades de tener efectos adversos.,
los objetivos propuestos para los agentes de beneficio potencial en el tratamiento de la oftalmopatía de Graves (GO) incluyen (1) el bloqueo de la coestimulación de las células T, (2) el agotamiento de las células B, (3) la inhibición de la acción de las citoquinas, (4) la orientación del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) o el receptor de tirotropina (TSH), y (5) la prevención de la remodelación del tejido conectivo. TNF-α: factor de necrosis tumoral α; IL-1: interleucina 1.,
la creciente evidencia de la participación de autoanticuerpos dirigidos contra TSHR e IGF-1R en GO11,24 sugiere que el bloqueo de las fases tempranas de la maduración de células B que involucran la ligadura de CD20 podría ser beneficioso. Un agente biológico actualmente disponible que podría estudiarse en este sentido es el agente anti–células B rituximab. Este agente, ampliamente utilizado en el tratamiento del linfoma No Hodgkin, es un anticuerpo monoclonal Murino/humano quimérico dirigido contra el antígeno CD20 que se encuentra en la superficie de los linfocitos B normales y malignos., Se cree que actúa a través de la inducción de la apoptosis de células B y la citotoxicidad mediada por el complemento y la célula dependiente de anticuerpos. En un ensayo reciente de rituximab más ciclofosfamida con o sin prednisolona para la artritis reumatoide erosiva resistente al tratamiento, la combinación de rituximab y ciclofosfamida fue bien tolerada y de eficacia óptima.33 otros compuestos prometedores incluyen inhibidores de la coestimulación, como CTLA4-Ig o alefacept, que bloquean la» segunda señal » necesaria para la activación de las células T.,34 al dirigirse a este primer paso en la respuesta inmune, estos agentes tienen la ventaja teórica de bloquear tanto la producción de autoanticuerpos como la secreción de citoquinas inflamatorias.
Los agentes farmacológicos que bloquean la Unión de IGF-1 a su receptor o que se dirigen a la activación de IGF-1R son candidatos potenciales para la terapia GO porque podrían bloquear los efectos de los autoanticuerpos circulantes del receptor de IGF-1 en las células orbitales.23 estos medicamentos están en desarrollo activo porque el IGF puede promover la carcinogénesis., Incluyen anticuerpos anti-IGF-1R, inhibidores de moléculas pequeñas de la tirosina quinasa IGF-1R y fragmentos de ARN antisentido. Otros enfoques relacionados con la terapia GO podrían incluir la orientación de las fases tempranas de la adipogénesis en los preadipocitos orbitales. Si la diferenciación de preadipocitos orbitales podría ser bloqueado, manifestaciones de la enfermedad resultantes de un aumento del volumen de tejido adiposo dentro de la órbita podría ser prevenido.,20 la ligación PPAR-γ es importante en el inicio de la adipogénesis, y se ha demostrado que los agonistas PPAR-γ estimulan tanto la adipogénesis como la expresión de TSHR en preadiopocitos orbitales cultivados.19 por lo tanto, los agentes que podrían ser desarrollados para bloquear específicamente la ligadura de PPAR-γ tendrían promesa terapéutica para GO. De interés relacionado es el relato de un paciente con EG en el que se desarrolló un aumento de la proptosis tras el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 con el agonista del PPAR-γ rosiglitazona.,35 tales medicamentos de tiazolidindiona que sensibilizan los tejidos a la insulina a través del compromiso del receptor PPAR-γ pueden estar relativamente contraindicados en pacientes con GO.
la información útil sobre la eficacia de cualquier medicamento (o combinaciones de agentes terapéuticos) en el tratamiento o la prevención de la GO solo se puede obtener a través de ensayos prospectivos, aleatorizados y doble enmascarados. Es probable que estos ensayos tengan que ser grandes y multicéntricos si la prevención de la GO es un punto final, y deben diseñarse para determinar los beneficios terapéuticos específicos en relación con los efectos secundarios y los costos., Igualmente importante será el estudio continuo de la patogénesis de GO y la desregulación del sistema inmunológico iniciando el proceso de la enfermedad orbital. A partir de esta información, se desarrollarán nuevos enfoques para la predicción, prevención o tratamiento del GO. La promesa de la investigación científica básica es que las estrategias actuales de tratamiento que involucran cirugía y medicamentos inmunosupresores con efectos secundarios graves se volverán obsoletas.