general
los receptores muscarínicos que responden al ligando natural acetilcolina tienen una distribución tisular generalizada y están involucrados en el control de numerosas respuestas fisiológicas centrales y periféricas, además de ser un objetivo principal de la droga en la enfermedad humana. Se ha sabido desde hace algún tiempo que esta familia de receptores acoplados a la proteína G consiste en cinco miembros designados M1-M5 . La familia genética en su conjunto muestra 26.,3% de la identidad total de aminoácidos, con la variación entre los subtipos de receptores que se ve en gran medida dentro de los bucles intracelulares. El tercer asa intracelular es particularmente variable, mostrando solo 2,7% de identidad entre los receptores, en comparación con un promedio de 66% de identidad encontrada en los dominios transmembranarios conservados. Clásicamente estos receptores se subdividen en dos grupos amplios basados en su eficiencia primaria de acoplamiento a las proteínas G., Por lo tanto, los receptores m2 y M4-muscarínicos son capaces de acoplarse a las proteínas GI/o sensibles a la toxina pertuss, y los receptores M1, M3 y m5-muscarínicos se acoplan a las proteínas Gq/11 . Sin embargo, está claro que la familia de receptores muscarínicos puede acoplarse a una amplia gama de vías de señalización diversas, algunas de las cuales están mediadas por proteínas G y otras que son independientes de las proteínas G.
Farmacología del receptor muscarínico
La Bolsa de unión ortostérica de la familia del receptor muscarínico está altamente conservada, lo que dificulta el desarrollo de agonistas y antagonistas específicos de subtipos., La tabla 1 muestra las afinidades de unión de algunos de los ligandos del receptor muscarínico más utilizados y enfatiza el modesto grado de especificidad del subtipo de estos agentes. En el caso de la pirenzepina , por ejemplo, este antagonista tiene una selectividad de 44 veces para el receptor M1-muscarínico sobre el M2, pero solo una selectividad de 17,9 y 3,5 veces para los subtipos de receptores m3 y M4-muscarínicos respectivamente . Del mismo modo, la darifenacina, que se considera ampliamente como selectiva M3 y está aprobada para su uso clínico en el tratamiento de la vejiga hiperactiva, tiene una selectividad ≤10 veces superior a los receptores M1/M4/M5 .,
Los intentos de generar nuevos ligandos muscarínicos se han centrado más recientemente en el desarrollo de reguladores alostéricos que actúan en sitios no conservados y, por lo tanto, ofrecen la perspectiva de selectividad de subtipos . Al dirigirse a los sitios alostéricos de los receptores muscarínicos, contenidos en los bucles extracelulares y las regiones extracelulares de las hélices transmembranas , los moduladores alostéricos son capaces de regular la afinidad de unión de los ligandos en el sitio ortostérico., Por ejemplo, en presencia del modulador alostérico tiocromo, la afinidad de la acetilcolina en el receptor muscarínico M4 aumenta, pero la afinidad de la acetilcolina por los otros subtipos de receptores muscarínicos no se ve afectada . Además, también se han notificado agonistas selectivos de subtipo, que se unen al receptor y lo activan a través de dominios de unión distintos del sitio de unión ortostérico. Estos incluyen los agonistas alostéricos altamente selectivos de M1 AC-42 y TBPB ., Estos nuevos agonistas tienen un potencial terapéutico considerable, pero la forma en que sus propiedades de señalización se comparan con los agentes de acción ortostérica solo está comenzando a explorarse .
Por lo tanto, el beneficio terapéutico potencial de los moduladores/agonistas alostéricos es que muestran selectividad de subtipos de una manera que no se puede lograr con ligandos ortostéricos. Además, los moduladores alostéricos que actúan regulando la afinidad del ligando natural tendrán el potencial de ser activos solo cuando y donde la acetilcolina está presente y, por lo tanto, reducir los posibles efectos secundarios .,
función fisiológica del receptor muscarínico
el papel de los receptores muscarínicos en la contracción del músculo liso, particularmente de la vía aérea, elleumeon, el iris y la vejiga, se considera una respuesta muscarínica clásica mediada principalmente por los receptores muscarínicos m3 expresados en las células del músculo liso . Co-expresado con los receptores m3-muscarínicos en el músculo liso es una población a menudo mayor de receptores m2-muscarínicos que parecen desempeñar un papel mucho menor en la respuesta contráctil del músculo liso ., En contraste, los receptores m2-muscarínicos expresados en el corazón tienen un papel profundo en el control de la contracción miocítica cardíaca . Aquí la liberación de acetilcolina de las neuronas parasimpáticas vagales reduce la frecuencia de latidos cardíacos casi exclusivamente al actuar en los receptores muscarínicos M2 . La secreción exocrina, particularmente de la saliva, y como se ha demostrado más recientemente , la insulina, está mediada principalmente por los receptores m3-muscarínicos con un papel más pequeño desempeñado por los receptores M1, particularmente en la salvación .,
la generación de ratones transgénicos knockout de receptores muscarínicos, donde los genes M1-M5 han sido ablados, ha revelado numerosas funciones novedosas de los receptores muscarínicos . Los ratones knockout de receptores muscarínicos son viables y fértiles sin defectos fisiológicos importantes, lo que permite el estudio del papel fisiológico de estos receptores en ratones adultos in vivo. Particularmente intrigantes han sido los numerosos fenotipos conductuales y neurológicos observados, revelando el importante papel neuromodulador desempeñado por esta familia de receptores., M1-muscarinic receptor knockout ratones demuestran un aumento pronunciado en la actividad locomotora , que se ha sugerido que tiene un impacto en la memoria y el aprendizaje y puede proporcionar un modelo para los déficits de aprendizaje en condiciones tales como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad . Se observan fenotipos locomotores adicionales en animales knockout del receptor M4-muscarínico, donde se cree que este subtipo de receptor media un efecto inhibitorio en la actividad locomotora estriada mediada por dopamina ., Es probable que los receptores m2-muscarínicos expresados en los centros termorreguladores del hipotálamo estén involucrados en la regulación de la temperatura corporal , mientras que se ha informado que los receptores m3-muscarínicos modulan el apetito mediante la regulación de las neuronas de la hormona concentradora de melanina (MCH) en el Centro de alimentación hipotalámico .,
los receptores muscarínicos como dianas medicamentosas
en línea con una mayor comprensión del papel neuromodulador de los receptores muscarínicos ha llegado un mayor enfoque en la posibilidad de que esta familia de receptores pueda ser dianas terapéuticas eficaces en una serie de enfermedades neurológicas y psiquiátricas . Históricamente, este enfoque se ha centrado en la enfermedad de Alzheimer, que se asocia con una pérdida de inervación colinérgica en la corteza cerebral y el hipocampo, y actualmente se trata aumentando la transmisión colinérgica a través de la inhibición farmacológica de la actividad de la colinesterasa., Mientras que durante muchos años se pensó que este tratamiento tenía sus efectos beneficiosos por la estimulación del subtipo del receptor muscarínico M1, el trabajo en los ratones knockout del receptor M1 ha sugerido que este subtipo de receptor puede no desempeñar un papel tan importante en la cognición como se pensaba anteriormente . Por lo tanto, los nuevos medicamentos contra el Alzheimer que se dirigen a otros subtipos de receptores muscarínicos, como los receptores muscarínicos M2, M4 y M5, están ahora bajo una consideración más intensa., Curiosamente, la modulación del receptor muscarínico de la transmisión dopaminérgica ha proporcionado el impulso para el desarrollo de ligandos del receptor muscarínico en el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson . En ambos casos, el enfoque se ha centrado en los receptores muscarínicos M1 y M4, donde se ha indicado que los agonistas de estos receptores podrían ser beneficiosos en la esquizofrenia y los antagonistas podrían ser beneficiosos en la enfermedad de Parkinson.,además del potencial terapéutico de dirigirse a receptores muscarínicos específicos en trastornos del SNC, todavía hay un potencial terapéutico considerable en el desarrollo de ligandos muscarínicos para las dianas de la enfermedad más clásicas centradas en los muscarínicos. Por ejemplo, en el caso de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma , que actualmente se tratan con los antagonistas muscarínicos no selectivos ipratropio y tiotropio, podría haber un beneficio clínico significativo derivado del desarrollo de ligandos selectivos del receptor muscarínico m2 y M3., Del mismo modo, en la vejiga hiperactiva, una mejor selectividad de los ligandos del receptor muscarínico ayudaría a reducir los efectos secundarios no deseados . La tabla 2 (adaptada de ref ) proporciona una lista de las aplicaciones terapéuticas potenciales de compuestos que se dirigen específicamente a subtipos de receptores muscarínicos.
