resumen
las neoplasias caracterizadas histológicamente por células azules pequeñas redondas monótonas de alto grado (SRBC) pertenecen a un grupo heterogéneo de neoplasias a menudo denominadas familia de tumores de Ewing., La confirmación molecular más común de estas neoplasias es por fusiones entre el gen EWSR1 en el cromosoma 22 y la familia ETS de factores de transcripción, incluyendo el gen FLI1 (11q24) y el ERG (21Q22), que están implicados en el desarrollo de diferentes tejidos, así como la progresión del cáncer. En este artículo, presentamos un caso de tumor extraskeletal SRBC altamente agresivo que involucra el pie de un varón de 24 años con hallazgos moleculares únicos de mutaciones en los genes KAT6A, NAV3 y SMARCA1 con alta expresión de marcadores de tejido blando (COL1A1, COL1A2, COL3A1) y mRNA MYC., Hasta donde sabemos, este patrón mutacional único no ha sido descrito previamente en los SRBCs.
introducción
las neoplasias malignas con células redondas pequeñas monótonas de alto grado, descritas originalmente en 1921 como «sarcoma de células redondas» de origen desconocido , se presentan principalmente como tumores primarios de huesos tubulares largos en niños y adolescentes, pero también pueden ser extraeskeletales. Las neoplasias histológicamente similares con patrones de expresión génica divergentes a menudo se denominan familia de tumores tipo Ewing., Estos tumores a menudo se asocian con algunos marcadores inmunohistoquímicos, genéticos y moleculares característicos.
las fusiones genéticas relacionadas con la translocación cromosómica entre EWSR1 en el cromosoma 22 y el gen FLI1 en el cromosoma 11 y otros genes que codifican la familia del factor de transcripción ETS (EWS-ETS) se consideran un sello genético del sarcoma de Ewing humano . Además, el estado epigenético de los genes que responden a la regulación transcripcional por EWS-ETS es importante para el desarrollo del sarcoma de Ewing y su manifestación fenotípica ., En un estudio retrospectivo de una cohorte grande de sarcomas no clasificados con un componente de células redondas, se observó que 10% albergaban fusiones ‘CIC-DUX4’ o ‘BCOR-CCNB3’ u otros reordenamientos ‘CIC’. Los sarcomas indiferenciados de células pequeñas que carecen de estos marcadores moleculares y genéticos, como en este informe de caso, también se han referido como «tumores similares a Ewing».
reporte de un caso
Un varón de 27 años presentó un antecedente de 3 meses de ‘callo’ en el pie izquierdo, que había aumentado de tamaño con el tiempo, tornándose más rojo, exquisitamente tierno y doloroso en los últimos días. La lesión, 1.,5 cm de diámetro, involucró la superficie plantar de su antepié donde se asoció con dolor descrito como agudo, aumentando en intensidad por la presión durante la marcha. El dolor disminuyó con el descanso, pero era sensible, hinchado, cálido y rojo. El paciente se quejó de fiebre y escalofríos mientras estaba en casa.
en el momento de la presentación, la lesión apareció como una «masa hiperqueratótica con ulceración profunda» variable.
En la presentación, con la lesión apareció como una variable ‘hiperqueratósica masa con ulceración profunda’.,
en el examen físico, los únicos hallazgos significativos incluyeron obesidad mórbida y una «pequeña lesión roja sensible» que se asemeja a un «absceso o acumulación de líquido en la parte inferior del pie» (Fig. 1). La radiografía del pie del paciente se interpretó como «hinchazón de los tejidos blandos» (Fig. 2). El paciente fue tratado con antibióticos para la impresión inicial de celulitis y sepsis.
la radiografía inicial del pie se interpretó como «hinchazón de los tejidos blandos del pie».,
Inicial de rayos x de los pies se interpreta como «inflamación de tejidos blandos del pie’.
la preparación táctil de la lesión extirpada, preparada intraoperativamente, mostró células neoplásicas malignas poco cohesivas con núcleos hipercromáticos pequeños y escaso citoplasma sospechoso de un tumor de células redondas pequeñas.,
la preparación táctil de la lesión extirpada, preparada intraoperativamente, mostró células neoplásicas malignas poco cohesivas con núcleos hipercromáticos pequeños y escaso citoplasma sospechoso de un tumor de células redondas pequeñas.
Las secciones de la lesión consisten predominantemente en láminas de células neoplásicas malignas mal diferenciadas con núcleos vesiculares moderadamente pleomórficos, citoplasma claro y abundante actividad mitótica.,
Las secciones de la lesión consisten predominantemente en láminas de células neoplásicas malignas mal diferenciadas con núcleos vesiculares moderadamente pleomórficos, citoplasma claro y abundante actividad mitótica.
dos meses después de la escisión, el paciente presentó un tumor significativamente agrandado, necrótico y ulcerado en el sitio de la escisión.,
dos meses después de la escisión, el paciente presentó un tumor significativamente agrandado, necrótico y ulcerado en el sitio de la escisión.
la repetición de la radiografía lateral del pie, 2 meses después, mostró «aparición de intervalo de gran masa de tejido blando, plantar a las falanges». La consideración diagnóstica diferencial por los estudios de imagen incluyó ‘flemón,absceso, hematoma, o menos probable una neoplasia de crecimiento rápido’.,
la repetición de la radiografía lateral del pie, 2 meses después, mostró «aparición de intervalo de gran masa de tejido blando, plantar a las falanges». La consideración diagnóstica diferencial por los estudios de imagen incluyó ‘flemón,absceso, hematoma, o menos probable una neoplasia de crecimiento rápido’.
la consulta quirúrgica reveló una masa cavitaria profundamente ulcerada con contenido gelatinoso. La masa extirpada, cubierta por una elipse de piel, fue de 5,0 cm × 3,5 cm × 3,5 cm. En la sección, La Misa fue 2.,5 cm de diámetro, de color blanco tostado pálido con zonas de color rojo–marrón de la decoloración. La preparación táctil intraoperatoria de la superficie de corte lesional fue sospechosa de un tumor de células azules redondas pequeñas (SRBC) (Fig. 3). Las secciones microscópicas de la lesión consistieron predominantemente en láminas de células neoplásicas malignas mal diferenciadas con núcleos vesiculares moderadamente pleomórficos, escaso citoplasma claro y abundante actividad mitótica (Fig. 4). La neoplasia se extendió hasta los márgenes quirúrgicos entintados de la resección.,
Las pruebas de secuenciación de última generación (NGS) del tumor fueron negativas para la expresión de ARN de fusión o mutaciones que involucran el gen EWSR1. Las pruebas exhaustivas posteriores de Genética molecular NGS de 1400 genes, fueron negativas para cualquier translocación que conduzca a la expresión de ARN de fusión, no hubo evidencia de un ARN de fusión. Los exones de 1385 genes de cáncer fueron secuenciados en laboratorios de Neo-Genómica (La Jolla, CA) e incluyeron 507 genes involucrados en fusiones y más de 850 genes mutados o desregulados en cánceres., Además, se incluyeron en esta prueba 160 PB de las regiones no traducidas de 5′ y 3′ de cada gen objetivo.
como resumen general de los datos disponibles y las pruebas de esta neoplasia, se observaron los siguientes resultados: (i) negativo para translocaciones cromosómicas específicas; (II) no hay evidencia de un ARNm de fusión que involucre CIC, Dux4, BCOR o cualquiera de los 1400 oncogenes probados; (iii) negativo para genes SYT por hibridación fluorescente in situ, (iv) alta expresión de marcadores de tejidos blandos (COL1A1, COL1A2, COL3A1), así como) positivo para mutaciones en los genes kat6a, nav3 y smarca1., Los detalles del KAT6A, NAV3 y SMARCA1 son los siguientes:
aproximadamente 2 meses después de la escisión quirúrgica del tumor, el paciente presentó una recurrencia de la masa significativamente agrandada y dolorosa (Fig. 5). Las radiografías repetidas del pie mostraron ‘ intervalo de gran masa de tejido blando ‘(Fig. 6). La gammagrafía ósea trifásica nuclear era «sospechosa de osteomielitis o compromiso tumoral óseo».,
como tratamiento de seguimiento, el paciente se sometió a una amputación por encima de la rodilla de la extremidad inferior izquierda y posteriormente se encontró que tenía metástasis pulmonares dentro de 1 año del diagnóstico inicial.
discusión
en este caso de un tumor SRBC indiferenciado, las únicas mutaciones identificadas en el tumor fueron Variantes de cambio de marco de SMARCA1, KAT6A y NAV3. Todas las demás pruebas, incluyendo la prueba de un ARN de fusión, 1400 oncogenes con un perfil de fusión de sarcoma de Ewing de NGS, fueron negativas., Aunque se han descrito expresiones aberrantes de estas variantes de desplazamiento del marco en una variedad de tumores , que nosotros sepamos, no se han descrito previamente como los únicos hallazgos moleculares/genéticos en un tumor SRBC indiferenciado, especialmente en el pie. El curso rápidamente progresivo de este caso, posiblemente parcial o totalmente atribuido a la alta expresión de marcadores de tejidos blandos (COL1A1, COL1A2, COL3A1) así como el mRNA MYC, es indicativo de la naturaleza muy agresiva de este tumor., Se necesitan pruebas adicionales con posibles estudios moleculares y mutacionales retrospectivos de tales tumores SRBC para aclarar y comprender su variada patogénesis y clasificación.
conflicto de intereses
ninguno declarado.
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