advertencias
reacciones potencialmente mortales a las sulfonamidas: se han producido muertes, aunque rara vez, como resultado de reacciones graves a las sulfonamidas (la zonisamida es una sulfonamida), incluido el síndrome de Stevens – Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, necrosis hepática fulminante, agranulocitosis, anemia aplásica y otras discrasias sanguíneas. Estas reacciones pueden ocurrir cuando se readministra una sulfonamida independientemente de la vía de administración., Si aparecen signos de hipersensibilidad u otras reacciones graves, suspender inmediatamente la zonisamida. A continuación se describe la experiencia específica con las reacciones adversas de tipo sulfonamida a la zonisamida.
reacciones cutáneas graves
se debe considerar la interrupción de ZONEGRAN en pacientes que desarrollen un exantema inexplicable. Si el medicamento no se interrumpe, los pacientes deben ser observados con frecuencia. Se notificaron siete muertes por erupción grave en los primeros 11 años de comercialización en Japón. Todos los pacientes estaban recibiendo otros medicamentos además de zonisamida., En la experiencia postcomercialización en Japón, se han notificado un total de 49 casos de SSJ o diez, una tasa de notificación de 46 por millón de pacientes-Año de exposición. Aunque esta tasa es mayor que la de antecedentes, probablemente sea una subestimación de la verdadera incidencia debido a la infranotificación. No hubo casos confirmados de SJS o TEN en los programas de desarrollo de Estados Unidos, Europa o Japón.
en los ensayos controlados aleatorizados estadounidenses y europeos, 6 de 269 (2,2%) pacientes con zonisamida interrumpieron el tratamiento debido a la erupción, en comparación con ninguno en el grupo placebo., En todos los ensayos realizados durante el desarrollo en Estados Unidos y Europa, se notificó erupción que provocó la interrupción de la zonisamida en el 1,4% de los pacientes (12,0 acontecimientos por 1.000 pacientes-Año de exposición). Durante el desarrollo japonés, se notificaron exantemas graves o exantemas que condujeron a la interrupción del medicamento en estudio en el 2,0% de los pacientes (27,8 acontecimientos por 1.000 pacientes-año). Por lo general, la erupción se produjo al principio del tratamiento, con un 85% notificado dentro de las 16 semanas en los estudios estadounidenses y europeos y un 90% notificado dentro de las dos semanas en los estudios japoneses. No hubo relación aparente entre la dosis y la aparición de exantema.,
eventos hematológicos graves
se notificaron dos casos confirmados de anemia aplásica y un caso confirmado de agranulocitosis en los primeros 11 años de comercialización en Japón, tasas mayores que las tasas de fondo generalmente aceptadas. No hubo casos de anemia aplásica y dos casos confirmados de agranulocitosis en los programas de desarrollo de Estados Unidos, Europa o Japón. No existe información adecuada para evaluar la relación, en su caso, entre la dosis y la duración del tratamiento y estos acontecimientos.,
Reacción a los Medicamentos Con Eosinofilia Y Síntomas Sistémicos (DRESS)/Hipersensibilidad multiorgánica
Reacción a los Medicamentos con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS), también conocida como hipersensibilidad multiorgánica, se ha producido con ZONEGRAN. Algunos de estos acontecimientos han sido mortales o potencialmente mortales. DRESS típicamente, aunque no exclusivamente, se presenta con fiebre, sarpullido, linfadenopatía y/o hinchazón facial, en asociación con otro compromiso del sistema orgánico, como hepatitis, nefritis, anormalidades hematológicas, miocarditis o miositis, a veces se asemeja a una infección viral aguda., La eosinofilia a menudo está presente. Este trastorno es variable en su expresión, y otros sistemas de órganos no observados aquí pueden estar involucrados. Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (por ejemplo, fiebre, linfadenopatía) pueden estar presentes aunque la erupción no sea evidente. Si estos signos o síntomas están presentes, el paciente debe ser evaluado inmediatamente. Se debe interrumpir el tratamiento con ZONEGRAN si no se puede establecer una etiología alternativa de los signos o síntomas.,
Oligohidrosis e hipertermia en pacientes pediátricos
La Oligohidrosis, que a veces resulta en insolación y hospitalización, se observa en asociación con zonisamida en pacientes pediátricos.
durante el programa de desarrollo previo a la aprobación en Japón, se notificó un caso de oligohidrosis en 403 pacientes pediátricos, una incidencia de 1 caso por 285 pacientes-Año de exposición. Si bien no se notificaron casos en los programas de desarrollo de Estados Unidos o Europa, menos de 100 pacientes pediátricos participaron en estos ensayos.,
en los primeros 11 años de comercialización en Japón, se notificaron 38 casos, una tasa estimada de notificación de aproximadamente 1 caso por 10.000 pacientes-Año de exposición. En el primer año de comercialización en los EE.UU., se notificaron 2 casos, una tasa estimada de notificación de alrededor de 12 casos por 10.000 pacientes-Año de exposición. Estas tasas son subestimaciones de la incidencia real debido a que no se informa lo suficiente. También ha habido un informe de golpe de calor en un paciente de 18 años en los Estados Unidos.
la disminución de la sudoración y una elevación de la temperatura corporal por encima de lo normal caracterizaron estos casos., Se notificaron muchos casos después de la exposición a temperaturas ambientales elevadas. El golpe de calor, que requirió hospitalización, fue diagnosticado en algunos casos. No se han reportado muertes.
Los pacientes pediátricos parecen tener un mayor riesgo de oligohidrosis e hipertermia asociadas a la zonisamida. Los pacientes, especialmente los pediátricos, tratados con ZONEGRAN deben ser monitorizados estrechamente para detectar evidencia de disminución de la sudoración y aumento de la temperatura corporal, especialmente en climas cálidos o calurosos., Se debe tener precaución cuando se prescribe zonisamida con otros medicamentos que predisponen a los pacientes a trastornos relacionados con el calor; estos medicamentos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la anhidrasa carbónica y medicamentos con actividad anticolinérgica.
el médico debe ser consciente de que no se ha establecido la seguridad y eficacia de la zonisamida en pacientes pediátricos, y que la zonisamida no está aprobada para su uso en pacientes pediátricos.,
se han notificado casos de miopía aguda y Glaucoma de cierre de ángulo secundario
en pacientes tratados con ZONEGRAN. La presión intraocular elevada puede provocar secuelas graves, incluida la pérdida permanente de la visión, Si no se trata.
Los síntomas en los casos notificados han incluido el inicio agudo de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, poca profundidad en la cámara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento de la presión intraocular. Midriasis puede o no estar presente., Este síndrome puede estar asociado con derrame ciliocoroidal que resulta en desplazamiento anterior del cristalino y el iris, con glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los síntomas suelen aparecer en el plazo de un mes después de iniciar el tratamiento con ZONEGRAN.
en contraste con el glaucoma de ángulo estrecho primario, que es raro en menores de 40 años de edad, se ha notificado glaucoma de ángulo cerrado secundario asociado con ZONEGRAN tanto en pacientes pediátricos como en adultos. El tratamiento primario para revertir los síntomas es la interrupción del tratamiento con ZONEGRAN lo más rápidamente posible, según el criterio del médico tratante., Otras medidas terapéuticas, junto con la interrupción del tratamiento con ZONEGRAN, pueden ser útiles. La miopía y el glaucoma de ángulo cerrado secundario normalmente se resuelven o mejoran tras la interrupción del tratamiento con ZONEGRAN.
comportamiento e ideación suicidas
Los medicamentos antiepilépticos (Dea), incluido ZONEGRAN, aumentan el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas en pacientes que toman estos medicamentos por cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier DEA para cualquier indicación deben ser monitorizados para la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos o comportamiento suicida, y/o cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento.,
los análisis agrupados de 199 ensayos clínicos controlados con placebo (monoterapia y terapia adyuvante) de 11 FAE diferentes mostraron que los pacientes aleatorizados a uno de los FAE tenían aproximadamente el doble de riesgo (riesgo relativo AJUSTADO 1,8; IC 95%: 1,2; 2,7) de pensamiento o comportamiento suicida en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo. En estos ensayos, que tuvieron una mediana de duración del tratamiento de 12 semanas, la tasa estimada de incidencia de comportamiento o ideación suicida entre 27.863 pacientes tratados con DEA fue de 0,43%, en comparación con 0.,24% entre 16.029 pacientes tratados con placebo, lo que representa un aumento de aproximadamente un caso de pensamiento o comportamiento suicida por cada 530 pacientes tratados. Hubo cuatro suicidios en pacientes tratados con drogas en los ensayos y ninguno en pacientes tratados con placebo, pero el número es demasiado pequeño para permitir cualquier conclusión sobre el efecto del fármaco en el suicidio.
el aumento del riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas con los FAE se observó tan pronto como una semana después del inicio del tratamiento farmacológico con FAE y persistió durante la duración del tratamiento evaluado., Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, no se pudo evaluar el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas más allá de las 24 semanas.
el riesgo de pensamientos o comportamientos suicidas fue generalmente consistente entre las drogas en los datos analizados. La constatación de un aumento del riesgo con los FAE de diversos mecanismos de acción y en una serie de indicaciones sugiere que el riesgo se aplica a todos los FAE utilizados para cualquier indicación. El riesgo no varió sustancialmente según la edad (5-100 años) en los ensayos clínicos analizados.,
la Tabla 3 muestra el riesgo absoluto y relativo por indicación para todos los FAE evaluados.,cation for antiepileptic drugs in the pooled analysis
| Indication | Placebo Patients with Events Per 1000 Patients | Drug Patients with Events Per 1000 Patients | Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/Incidence in Placebo Patients |
Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1000 Patient |
| Epilepsy | 1.,0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psychiatric | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Other | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.,9 |
el riesgo relativo de pensamientos o comportamientos suicidas fue mayor en los ensayos clínicos de epilepsia que en los ensayos clínicos de enfermedades psiquiátricas o de otro tipo, pero las diferencias absolutas de riesgo fueron similares para la epilepsia y las indicaciones psiquiátricas.
cualquier persona que considere recetar ZONEGRAN o cualquier otro DEA debe equilibrar el riesgo de pensamientos o comportamiento suicida con el riesgo de enfermedad no tratada., La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben Dea están asociadas con morbilidad y mortalidad y un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. En caso de que surjan pensamientos y comportamientos suicidas durante el tratamiento, el médico prescriptor debe considerar si la aparición de estos síntomas en un paciente determinado puede estar relacionada con la enfermedad que está siendo tratada.,
Los pacientes, sus cuidadores y sus familias deben ser informados de que los Dea aumentan el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas y deben ser advertidos de la necesidad de estar alerta ante la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o el comportamiento, o la aparición de pensamientos suicidas, comportamiento o pensamientos sobre autolesiones. Los comportamientos preocupantes deben ser reportados inmediatamente a los proveedores de atención médica(ver advertencias, subsección de eventos adversos cognitivos/neuropsiquiátricos a continuación).,
Acidosis metabólica
La zonisamida causa acidosis metabólica hiperclorémica, sin brecha aniónica (es decir, disminución del bicarbonato sérico por debajo del rango de referencia normal en ausencia de alcalosis respiratoria crónica) (consulte la subsección precauciones, pruebas de laboratorio). Esta acidosis metabólica es causada por la pérdida renal de bicarbonato debido al efecto inhibitorio de la zonisamida sobre la anhidrasa carbónica. En general, la acidosis metabólica inducida por zonisamida se produce al principio del tratamiento, pero puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento., La acidosis metabólica generalmente parece depender de la dosis y puede ocurrir a dosis tan bajas como 25 mg al día.
las afecciones o terapias que predisponen a la acidosis (como enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, estado epiléptico, diarrea, dieta cetogénica o medicamentos específicos) pueden ser aditivos a los efectos reductores del bicarbonato de la zonisamida.
algunas manifestaciones de acidosis metabólica aguda o crónica incluyen hiperventilación, síntomas inespecíficos como fatiga y anorexia, o secuelas más graves como arritmias cardíacas o estupor., La acidosis metabólica crónica no tratada puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis o nefrocalcinosis. Se ha observado nefrolitiasis en el programa de desarrollo clínico en el 4% de los adultos tratados con ZONEGRAN, también se ha detectado mediante ecografía renal en el 8% de los pacientes pediátricos tratados que se sometieron al menos a una ecografía prospectiva, y se notificó como un acontecimiento adverso en el 3% (4/133) de los pacientes pediátricos (ver la subsección precauciones, cálculos renales)., La acidosis metabólica también puede aumentar el riesgo de hiperamonemia, particularmente en presencia de medicamentos que pueden causar hiperamonemia.
la acidosis metabólica crónica no tratada puede producir osteomalacia (raquitismo en pacientes pediátricos) y / o osteoporosis con un mayor riesgo de fractura. De relevancia potencial, el tratamiento con zonisamida se asoció con reducciones del fósforo sérico y aumentos de la fosfatasa alcalina sérica, cambios que pueden estar relacionados con acidosis metabólica y osteomalacia (ver la subsección precauciones, pruebas de laboratorio).,
la acidosis metabólica crónica no tratada en pacientes pediátricos puede reducir las tasas de crecimiento. Una reducción en la tasa de crecimiento puede eventualmente disminuir la altura máxima alcanzada. No se ha investigado sistemáticamente el efecto de la zonisamida sobre el crecimiento y las secuelas óseas.
Se recomienda medir el nivel basal y el bicarbonato sérico periódico durante el tratamiento. Si la acidosis metabólica se desarrolla y persiste, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con zonisamida (utilizando una reducción gradual de la dosis)., Si se decide continuar el tratamiento con zonisamida en pacientes con acidosis persistente, se debe considerar el tratamiento con álcalis.
el bicarbonato sérico no se midió en los ensayos controlados adyuvantes en adultos con epilepsia. Sin embargo, el bicarbonato sérico se estudió en tres ensayos clínicos para indicaciones que no han sido aprobadas: un ensayo controlado con placebo para la profilaxis de la migraña En adultos, un ensayo controlado para la monoterapia en la epilepsia en adultos, y un ensayo abierto para el tratamiento complementario de la epilepsia en pacientes pediátricos (3-16 años)., En adultos, las reducciones medias de bicarbonato sérico oscilaron entre aproximadamente 2 mEq/L A dosis diarias de 100 mg a casi 4 mEq/L A dosis diarias de 300 mg. En pacientes pediátricos, las reducciones medias de bicarbonato sérico oscilaron entre aproximadamente 2 mEq/L A dosis diarias de más de 100 mg a 300 mg, y casi 4 mEq/L A dosis diarias de más de 400 mg a 600 mg.,
en dos ensayos controlados en adultos, la incidencia de una disminución persistente del bicarbonato sérico derivada del tratamiento a menos de 20 mEq/L (observada en 2 o más visitas consecutivas o en la visita final) estuvo relacionada con la dosis a dosis relativamente bajas de zonisamida. En el ensayo de epilepsia en monoterapia, la incidencia de una disminución persistente del bicarbonato sérico derivada del tratamiento fue del 21% para dosis diarias de zonisamida de 25 mg o 100 mg, y del 43% para una dosis diaria de 300 mg., En un ensayo controlado con placebo para la profilaxis de la migraña, la incidencia de una disminución persistente del bicarbonato sérico resultante del tratamiento fue del 7% para el placebo, del 29% Para 150 mg diarios y del 34% para 300 mg diarios. La incidencia de bicarbonato sérico persistente marcadamente anormalmente bajo (disminución a menos de 17 mEq/L y más de 5 mEq/L desde un valor pretratamiento de al menos 20 mEq/L en estos ensayos controlados fue del 2% o menos.,
en el estudio pediátrico, la incidencia de disminuciones persistentes surgidas del tratamiento del bicarbonato sérico a niveles inferiores a 20 mEq/L fue del 52% a dosis de hasta 100 mg al día, del 90% para una amplia gama de dosis de hasta 600 mg al día y, en general, pareció aumentar con dosis más altas. La incidencia de un valor de bicarbonato sérico persistente marcadamente anormalmente bajo fue del 4% a dosis de hasta 100 mg al día, del 18% para un amplio rango de dosis de hasta 600 mg al día, y generalmente pareció aumentar con dosis más altas., Algunos pacientes experimentaron descensos de bicarbonato sérico moderadamente graves hasta un nivel tan bajo como 10 mEq/L.
Las frecuencias relativamente altas de gravedad variable de la acidosis metabólica observadas en este estudio de pacientes pediátricos (en comparación con la frecuencia y gravedad observadas en varios programas de desarrollo de ensayos clínicos en adultos) indican que los pacientes pediátricos pueden tener más probabilidades de desarrollar acidosis metabólica que los adultos.,
convulsiones en el momento de la retirada
Al igual que con otros FAE, la retirada brusca de ZONEGRAN en pacientes con epilepsia puede precipitar un aumento de la frecuencia de las convulsiones o del estado epiléptico. La reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con zonisamida debe realizarse gradualmente.
teratogenicidad
se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que reciban zonisamida que utilicen métodos anticonceptivos eficaces. La zonisamida fue teratogénica en ratones, ratas y perros y embrioletal en monos cuando se administró durante el período de organogénesis., Una variedad de anormalidades fetales, incluyendo defectos cardiovasculares, y muertes embriofetales ocurrieron a niveles plasmáticos maternos similares o más bajos que los niveles terapéuticos en humanos. Estos hallazgos sugieren que el uso de ZONEGRAN durante el embarazo en humanos puede presentar un riesgo significativo para el feto (ver precauciones, subsección embarazo). La zonisamida debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.,
acontecimientos adversos cognitivos/neuropsiquiátricos
el uso de ZONEGRAN se asoció frecuentemente con acontecimientos adversos relacionados con el sistema nervioso central. Los más significativos se pueden clasificar en tres categorías generales: 1) síntomas psiquiátricos, incluyendo depresión y Psicosis, 2) retraso psicomotor, dificultad con la concentración y problemas del habla o lenguaje, en particular, dificultades para encontrar palabras, y 3) somnolencia o fatiga.
en los ensayos controlados con placebo, el 2,2% de los pacientes interrumpieron ZONEGRAN o fueron hospitalizados por depresión en comparación con 0.,4% de los pacientes tratados con placebo. Entre todos los pacientes epilépticos tratados con ZONEGRAN, el 1,4% abandonaron el tratamiento y el 1,0% fueron hospitalizados debido a depresión o intentos de suicidio notificados. En ensayos controlados con placebo, el 2,2% de los pacientes interrumpieron ZONEGRAN o fueron hospitalizados debido a psicosis o síntomas relacionados con la psicosis en comparación con ninguno de los pacientes tratados con placebo. Entre todos los pacientes epilépticos tratados con ZONEGRAN, el 0,9% abandonaron el tratamiento y el 1,4% fueron hospitalizados debido a psicosis o síntomas relacionados notificados.,
el enlentecimiento psicomotor y la dificultad con la concentración se produjeron en el primer mes de tratamiento y se asociaron con dosis superiores a 300 mg / día. Los problemas del habla y el lenguaje tendieron a ocurrir después de 6-10 semanas de tratamiento y a dosis superiores a 300 mg/día. Aunque en la mayoría de los casos estos acontecimientos fueron de gravedad leve a moderada, a veces provocaron la retirada del tratamiento.
durante los ensayos clínicos con ZONEGRAN se notificaron frecuentemente efectos adversos sobre el SNC relacionados con somnolencia y fatiga., Aunque en la mayoría de los casos estos acontecimientos fueron de gravedad leve a moderada, llevaron a la retirada del tratamiento en el 0,2% de los pacientes incluidos en los ensayos controlados. La somnolencia y la fatiga tendieron a aparecer durante el primer mes de tratamiento. La somnolencia y la fatiga se produjeron con mayor frecuencia a dosis de 300-500 mg/día. Se debe advertir a los pacientes sobre esta posibilidad y los pacientes deben tener especial cuidado si conducen, utilizan maquinaria o realizan cualquier tarea peligrosa.,
hiperamonemia y encefalopatía
se han notificado hiperamonemia y encefalopatía con el uso postcomercialización de zonisamida. El tratamiento con zonisamida inhibe la actividad de la anhidrasa carbónica, que puede causar acidosis metabólica que se asocia con un mayor riesgo de desarrollar hiperamonemia. La hiperamonemia resultante de la zonisamida también puede ser asintomática.,
los riesgos de hiperamonemia y diversas manifestaciones de encefalopatía pueden aumentar en pacientes tratados con zonisamida y tomando concomitantemente otros medicamentos que pueden causar hiperamonemia, incluyendo ácido valproico o topiramato (ver precauciones). Los pacientes con errores congénitos del metabolismo o reducción de la actividad mitocondrial hepática pueden tener un mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía y este riesgo puede aumentar con el uso de zonisamida.
medir la concentración sérica de amoníaco si hay signos o síntomas (p. ej., cambios inexplicables en el estado mental, vómitos o letargo) de la encefalopatía. La hiperamonemia resultante de la zonisamida se resuelve cuando se suspende la zonisamida. La hiperamonemia por zonisamida puede resolverse o disminuir en gravedad con una disminución de la dosis diaria.