WARNUNGEN
Im Abschnitt „VORSICHTSMAßNAHMEN“ enthalten
VORSICHTSMAßNAHMEN
Akutes Nierenversagen
Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten mit zugrunde liegender Nierenerkrankung berichtet, die aufgrund ihrer Nierenfunktion unangemessen hohe FAMVIR-Dosen erhalten haben. Bei der Verabreichung von FAMVIR an Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen .,
Patientenberatung Informationen
Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschriftung (Patienteninformation) zu lesen.
Es gibt keine Hinweise darauf, dass FAMVIR die Fähigkeit eines Patienten beeinträchtigt, Maschinen zu fahren oder zu benutzen. Patienten, bei denen während der Einnahme von FAMVIR Schwindel, Schläfrigkeit, Verwirrtheit oder andere Störungen des Zentralnervensystems auftreten, sollten jedoch auf das Fahren oder Bedienen von Maschinen verzichten.
Weil FAMVIR Laktose enthält (FAMVIR 125 mg, 250 mg und 500 mg Tabletten enthalten Laktose 26,9 mg, 53,7 mg und mehr.,4 mg), Patienten mit seltenen erblichen Problemen der Galaktoseintoleranz, einem schweren Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollte geraten werden, vor der Einnahme von FAMVIR mit ihrem Arzt zu besprechen.
Herpes Labialis (Fieberbläschen)
Patienten sollten geraten werden, die Behandlung mit dem frühesten Anzeichen oder Symptom eines Wiederauftretens von Fieberbläschen (z. B. Kribbeln, Juckreiz, Brennen, Schmerzen oder Läsionen) einzuleiten. Die Patienten sollten angewiesen werden, dass die Behandlung von Fieberbläschen 1 Dosis nicht überschreiten sollte. Patienten sollten darüber informiert werden, dass FAMVIR kein Heilmittel gegen Fieberbläschen ist.,
Herpes genitalis
Patienten sollten darüber informiert werden, dass FAMVIR kein Heilmittel gegen Herpes genitalis ist. Es liegen keine Daten vor, aus denen hervorgeht, ob FAMVIR die Übertragung einer Infektion auf andere verhindert. Da es sich bei Herpes genitalis um eine sexuell übertragbare Krankheit handelt, sollten Patienten den Kontakt mit Läsionen oder Geschlechtsverkehr vermeiden, wenn Läsionen und/oder Symptome vorliegen, um eine Infektion der Partner zu vermeiden. Herpes genitalis wird häufig ohne Symptome durch asymptomatisches Virusausscheiden übertragen. Daher sollte den Patienten geraten werden, sicherere Sexpraktiken anzuwenden.,
Wenn eine episodische Therapie bei rezidivierendem Herpes genitalis indiziert ist, sollte den Patienten geraten werden, die Therapie beim ersten Anzeichen oder Symptom einer Episode einzuleiten.
Es liegen keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit einer chronisch suppressiven Therapie mit einer Dauer von mehr als 1 Jahr vor.
Herpes Zoster (Gürtelrose)
Es liegen keine Daten zur Behandlung vor, die mehr als 72 Stunden nach Beginn des Zoster-Hautausschlags eingeleitet wurde. Patienten sollten geraten werden, die Behandlung so schnell wie möglich nach einer Diagnose von Herpes zoster zu beginnen.,
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Zweijährige Karzinogenitätsstudien mit Famciclovir in der Nahrung wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Eine Zunahme der Inzidenz von Brustadenokarzinomen (ein häufiger Tumor bei Tieren dieses Stammes) wurde bei weiblichen Ratten beobachtet, die die hohe Dosis von 600 mg/kg/Tag erhielten (1,1 bis 4,5 x die systemische Exposition des Menschen bei der empfohlenen täglichen Gesamtdosis zwischen 500 mg und 2000 mg, basierend auf der Fläche unter der Plasmakonzentrationskurve Vergleiche für Penciclovir)., Es wurde kein Anstieg der Tumorinzidenz bei männlichen Ratten berichtet, die mit Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (0, 7 bis 2, 7 x der menschlichen AUC) oder bei männlichen und weiblichen Mäusen mit Dosen von bis zu 600 mg/kg/Tag (0, 3 bis 1, 2 x der menschlichen AUC) behandelt wurden.
Mutagenese
Famciclovir und Penciclovir (der aktive Metabolit von Famciclovir) wurden in einer Reihe von In vitro-und in vivo-Assays auf genotoxisches Potenzial getestet. Famciclovir und Penciclovir waren in In-vitro-Tests auf Genmutationen in Bakterien negativ (S. typhimurium und E., coli) und ungeplante DNA-Synthese in Säugetier-HeLa-83-Zellen(in Dosen von bis zu 10.000 bzw. Famciclovir war auch negativ im L5178Y-Maus-Lymphom-Assay (5000 mcg/ml), im In-vivo-Maus-Mikronukleustest (4800 mg/kg) und in der Ratten-dominanten letalen Studie (5000 mg/kg). Famciclovir induzierte in vitro in Abwesenheit von Chromosomenschäden einen Anstieg der Polyploidie in menschlichen Lymphozyten (1200 mcg/ml). Penciclovir war positiv im L5178Y-Maus-Lymphom-Assay für Genmutationen/Chromosomenaberrationen mit und ohne metabolische Aktivierung (1000 mcg/ml)., In menschlichen Lymphozyten verursachte Penciclovir Chromosomenaberrationen in Abwesenheit einer metabolischen Aktivierung (250 mcg/ml). Penciclovir verursachte eine erhöhte Inzidenz von Mikrokernen im Mausknochenmark in vivo, wenn es intravenös in Dosen verabreicht wurde, die für das Knochenmark hochgiftig sind (500 mg/kg), jedoch nicht oral.
Beeinträchtigung der Fertilität
Hodentoxizität wurde bei Ratten, Mäusen und Hunden nach wiederholter Verabreichung von Famciclovir oder Penciclovir beobachtet., Hodenveränderungen umfassten eine Atrophie der Samenkanälchen, eine Verringerung der Spermienzahl und/oder eine erhöhte Inzidenz von Spermien mit abnormaler Morphologie oder verminderter Motilität. Der Grad der Toxizität für die männliche Fortpflanzung war abhängig von der Dosis und Dauer der Exposition. Bei männlichen Ratten wurde nach 10 Wochen Dosierung bei 500 mg/kg/Tag (1, 4 bis 5, 7 x der menschlichen AUC) eine verminderte Fertilität beobachtet. Der nicht beobachtbare Wirkungswert für die Spermien – und Hodentoxizität bei Ratten nach chronischer Verabreichung (26 Wochen) betrug 50 mg/kg/Tag (0,15 bis 0,6 x der systemischen Exposition des Menschen aufgrund von AUC-Vergleichen)., Hodentoxizität wurde nach chronischer Verabreichung an Mäuse (104 Wochen) und Hunde (26 Wochen) in Dosen von 600 mg/kg/Tag (0,3 bis 1,2 x die menschliche AUC) bzw. 150 mg/kg/Tag (1,3 bis 5,1 x die menschliche AUC) beobachtet.
Famciclovir hatte keinen Einfluss auf die allgemeine Fortpflanzungsleistung oder Fruchtbarkeit bei weiblichen Ratten in Dosen von bis zu 1000 mg / kg / Tag (2,7 bis 10,8 x der menschlichen AUC).,
Zwei placebokontrollierte Studien an insgesamt 130 ansonsten gesunden Männern mit einem normalen Spermienprofil über einen 8-wöchigen Baseline-Zeitraum und rezidivierendem Herpes genitalis, die 18 Wochen lang eine orale FAMVIR (250 mg zweimal täglich) (n=66) oder Placebo (n=64)-Therapie erhielten, zeigten keine signifikanten Auswirkungen auf die Spermienzahl, Motilität oder Morphologie während der Behandlung oder während einer 8-wöchigen Nachsorge.
Anwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie B
Nach oraler Verabreichung wird Famciclovir (Prodrug) in Penciclovir (Wirkstoff) umgewandelt., Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Famciclovir oder Penciclovir bei Schwangeren. In Tiervermehrungsstudien mit Famciclovir und Penciclovir in Dosen über der empfohlenen Höchstdosis (MRHD) und der Exposition beim Menschen wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung beobachtet. Da Tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Famciclovir während der Schwangerschaft nur bei Bedarf angewendet werden.
In Tiervermehrungsstudien erhielten schwangere Ratten und Kaninchen orales Famciclovir in Dosen (bis zu 1000 mg/kg/Tag), die 2,7 bis 10 lieferten.,8 mal (Ratten) und 1,4 bis 5,4 mal (Kaninchen) die menschliche systemische Exposition basierend auf AUC. Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die embryo-fötale Entwicklung beobachtet. In anderen Studien erhielten schwangere Ratten und Kaninchen intravenöses Famciclovir in Dosen (360 mg/kg/Tag) 1,5 bis 6 mal (Ratten) und (120 mg/kg/Tag) 1,1 bis 4,5 mal (Kaninchen) oder Penciclovir in Dosen (80 mg/kg/Tag) 0,3 bis 1,3 mal (Ratten) und (60 mg/kg/Tag) 0,5 bis 2,1 mal (Kaninchen) die MRHD basierend auf Körperoberflächenvergleichen. Es wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die embryo-fötale Entwicklung beobachtet.,
Schwangerschaftsberichte
Zur Überwachung der mutter-fötalen Ergebnisse schwangerer Frauen, die FAMVIR ausgesetzt sind, unterhält Novartis Pharmaceuticals Corporation ein FAMVIR-Schwangerschaftsberichtsystem. Ärzte werden ermutigt, ihre Patienten zu melden, indem sie 1-888-NOW-NOVA (669-6682) anrufen.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Famciclovir (Prodrug) oder Penciclovir (Wirkstoff) in die Muttermilch ausgeschieden werden. Nach oraler Verabreichung von Famciclovir an laktierende Ratten wurde Penciclovir in höheren Konzentrationen als im Plasma in die Muttermilch ausgeschieden., Es liegen keine Daten zur Sicherheit von FAMVIR bei Säuglingen vor. FAMVIR sollte nicht bei stillenden Müttern angewendet werden, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass der potenzielle Nutzen die mit der Behandlung verbundenen potenziellen Risiken überwiegt.
Pädiatrische Anwendung
Die Wirksamkeit von FAMVIR wurde bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen. Das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit Vonamciclovir (experimentelles Granulat gemischt mit OraSweet® oder Tabletten) wurden in 3 offenen Studien untersucht.,
Studie 1 war eine Einzeldosis-Pharmakokinetik – und Sicherheitsstudie an Säuglingen im Alter von 1 Monat bis <im Alter von 1 Jahr mit einer aktiven Herpes-simplex-Virus-Infektion (HSV) oder einem Risiko für eine HSV-Infektion. Achtzehn Probanden wurden eingeschrieben und erhielten eine Einzeldosis Famciclovir-Experimentalgranulat, gemischt mit OraSweet, basierend auf dem Körpergewicht des Patienten (Dosen zwischen 25 mg und 175 mg). Diese Dosen wurden ausgewählt, um systemische Penciclovir-Expositionen ähnlich den systemischen Penciclovir-Expositionen bereitzustellen, die bei Erwachsenen nach Verabreichung von 500 mg Famciclovir beobachtet wurden., Die Wirksamkeit und Sicherheit von Famciclovir wurde bei Säuglingen nach HSV-Infektionen bei Neugeborenen nicht als suppressive Therapie nachgewiesen. Darüber hinaus kann die Wirksamkeit nicht von Erwachsenen auf Säuglinge hochgerechnet werden, da bei Erwachsenen keine ähnliche Erkrankung vorliegt. Daher wird Famciclovir bei Säuglingen nicht empfohlen.
Studie 2 war eine offene, pharmakokinetische Einzeldosis-Studie zur Mehrfachdosis-Sicherheit von Famciclovir-experimentellen Granulaten, gemischt mit OraSweet, bei Kindern von 1 bis<12 Jahren mit klinischem Verdacht auf HSV-oder Varicella-Zoster-Virus (VZV) – Infektion., Einundfünfzig Probanden wurden in den pharmakokinetischen Teil der Studie aufgenommen und erhielten eine an das Körpergewicht angepasste Dosis Famciclovir (Dosen zwischen 125 mg und 500 mg). Diese Dosen wurden ausgewählt, um systemische Penciclovir-Expositionen ähnlich den systemischen Penciclovir-Expositionen bereitzustellen, die bei Erwachsenen nach Verabreichung von 500 mg Famciclovir beobachtet wurden. Basierend auf den pharmakokinetischen Daten, die bei diesen Dosen bei Kindern beobachtet wurden, wurde ein neuer gewichtsbasierter Dosierungsalgorithmus entwickelt und im Mehrfachdosis-Sicherheitsteil der Studie verwendet., Pharmakokinetische Daten wurden mit dem überarbeiteten gewichtsbasierten Dosierungsalgorithmus nicht erhalten.
Insgesamt 100 Patienten wurden in den Mehrfachdosis-Sicherheitsteil der Studie aufgenommen; 47 Probanden mit aktiver oder latenter HSV-Infektion und 53 Probanden mit Windpocken. Patienten mit aktiver oder latenter HSV-Infektion erhielten Famciclovir zweimal täglich für 7 Tage. Die tägliche Dosis von Famciclovir reichte von 150 mg bis 500 mg zweimal täglich, abhängig vom Körpergewicht des Patienten. Patienten mit Windpocken erhielten Famciclovir dreimal täglich für 7 Tage., Die tägliche Dosis von Famciclovir lag je nach Körpergewicht des Patienten dreimal täglich zwischen 150 mg und 500 mg. Die in dieser Studie beobachteten klinischen unerwünschten Ereignisse und Labortestanomalien ähnelten denen bei Erwachsenen., Die verfügbaren Daten reichen nicht aus, um die Anwendung von Famciclovir zur Behandlung von Kindern von 1 bis <12 Jahren mit Windpocken oder Infektionen aufgrund von HSV aus folgenden Gründen zu unterstützen:
Windpocken
Die Wirksamkeit von Famciclovir zur Behandlung von Windpocken wurde weder bei pädiatrischen noch bei erwachsenen Patienten nachgewiesen. Famciclovir ist für die Behandlung von Herpes zoster bei erwachsenen Patienten zugelassen. Eine Extrapolation der Wirksamkeitsdaten von Erwachsenen mit Herpes zoster auf Kinder mit Windpocken wäre jedoch nicht angemessen., Obwohl Windpocken und Herpes zoster durch dasselbe Virus verursacht werden, sind die Krankheiten unterschiedlich.
Herpes Genitalis
Klinische Informationen zu Herpes genitalis bei Kindern sind begrenzt. Daher können Wirksamkeitsdaten von Erwachsenen nichtauf diese Population extrapoliert werden. Ferner wurde Famciclovir nicht bei Kindern von 1 bis <12 Jahren mit rezidivierendem Herpes genitalis untersucht. Keines der Kinder in Studie 2 hatte Herpes genitalis.,
Herpes Labialis
Es liegen keine pharmakokinetischen und Sicherheitsdaten bei Kindern von 1 bis <12 Jahren vor, um eine Famciclovirdose zu unterstützen, die eine systemische Penciclovir-Exposition bietet, die mit der systemischen Penciclovir-Exposition bei Erwachsenen nach Verabreichung einer Einzeldosis von 1500 mg vergleichbar ist. Darüber hinaus wurden keine Wirksamkeitsdaten bei Kindern von 1 bis <12 Jahren mit rezidivierendem Herpes labialis erhalten.,
Studie 3 war eine offene, einarmige Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und antiviralen Aktivität einer einzelnen 1500-mg-Dosis (drei 500-mg-Tabletten) von Famciclovir bei Kindern von 12 bis <18 Jahren mit rezidivierendem Herpes labialis. Insgesamt 53 Probanden wurden eingeschrieben in der Studie; 10 Probanden in der Pharmakokinetik im Rahmen der Studie und 43 Probanden in der nicht-pharmakokinetische Teil der Studie. Alle eingeschriebenen Probanden wogen ≥40 kg., Die 43 Probanden, die im nichtpharmakokinetischen Teil der Studie eingeschrieben waren, hatten einen aktiven rezidivierenden Herpes labialis und erhielten innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Symptome eine einzelne 1500-mg-Dosis Famciclovir (mediane Zeit bis zum Beginn der Behandlung betrug 21 Stunden). Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil von Famciclovir war ähnlich dem bei Erwachsenen. Die mediane Zeit bis zur Heilung von Patienten mit nicht abgebrochenen Läsionen betrug 5,9 Tage.,
In einer Phase-3-Studie an Erwachsenen, in der Patienten eine einzelne 1500-mg-Dosis Famciclovir oder Placebo erhielten, betrug die mittlere Heilungszeit bei Patienten mit nicht abgebrochenen Läsionen 4, 4 Tage in der Famciclovir 1500 mg-Einzeldosis-Gruppe und 6, 2 Tage in der Placebogruppe. In der Erwachsenenstudie wurde die Behandlung von Patienten innerhalb von 1 Stunde nach Beginn der Symptome eingeleitet . Basierend auf den Wirksamkeitsergebnissen in Studie 3 wird Famciclovir bei Kindern von 12 bis <18 Jahren mit rezidivierendem Herpes labialis nicht empfohlen.,
Geriatrische Anwendung
Von 816 Patienten mit Herpes zoster in klinischen Studien, die mit FAMVIR behandelt wurden, waren 248 (30,4%) ≥65 Jahre alt und 103 (13%) waren ≥75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Inzidenz oder den Arten unerwünschter Ereignisse zwischen jüngeren und älteren Patienten beobachtet. Von 610 Patienten mit rezidivierendem Herpes simplex (Typ 1 oder Typ 2) in klinischen Studien, die mit FAMVIR behandelt wurden, waren 26 (4, 3%) >65 Jahre alt und 7 (1, 1%) waren >75 Jahre alt., Klinische Studien mit FAMVIR bei Patienten mit rezidivierendem Herpes genitalis umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie im Vergleich zu jüngeren Probanden unterschiedlich ansprechen.
Es wird keine altersabhängige Anpassung der Famciclovir-Dosierung empfohlen, es sei denn, die Nierenfunktion ist beeinträchtigt . Im Allgemeinen sollte bei der Verabreichung und Überwachung von FAMVIR bei älteren Patienten angemessene Vorsicht walten gelassen werden, was die höhere Häufigkeit einer verminderten Nierenfunktion und die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel widerspiegelt.,
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Plasmaclearance, die renale Clearance und die Plasma-Eliminationsrate von Penciclovir nahmen linear abmit einer Verringerung der Nierenfunktion. Nach der Verabreichung einer einzelnen 500 mg Famciclovir oralen Dosis (n=27) zu healthyvolunteers und Freiwilligen mit unterschiedlichem Grad der Nierenfunktionsstörung (CLCR reichte von 6,4 bis 138.,8 ml / min), diefolgende Ergebnisse wurden erhalten (Tabelle 4):
Tabelle 4 Pharmakokinetische Parameter von Penciclovir bei Probanden mit unterschiedlichem Grad an Nierenfunktionsstörung
In einer Mehrfachdosisstudie mit Famciclovir, die an Probanden mit unterschiedlichem Grad an Nierenfunktionsstörung (n=18) durchgeführt wurde, war die Pharmakokinetik von Penciclovir mit denen nach Einzeldosen vergleichbar.
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung empfohlen .,
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörungen (chronische Hepatitis , chronischer Ethanolmissbrauch oder primäre biliäre Zirrhose ) hatten keinen Einfluss auf das Ausmaß der Verfügbarkeit (AUC) von Penciclovir nach einer Einzeldosis von 500 mg Famciclovir. Es gab jedoch eine Abnahme der Penciclovir-mittleren maximalen Plasmakonzentration (Cmax) um 44% und die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (tmax) war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu normalen Freiwilligen um 0,75 Stunden erhöht. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen., Die Pharmakokinetik von Penciclovir wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die Umwandlung von Famciclovir in den aktiven Metaboliten Penciclovir kann bei diesen Patienten beeinträchtigt sein, was zu einer niedrigeren Penciclovir-Plasmakonzentration und damit möglicherweise zu einer Abnahme der Wirksamkeit von Famciclovir führt .,
Schwarze und afroamerikanische Patienten
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die an 304 immunkompetenten schwarzen und afroamerikanischen Erwachsenen mit rezidivierendem Herpes genitalis durchgeführt wurde, gab es keinen Unterschied in der medianen Heilungszeit zwischen Patienten, die FAMVIR oder Placebo erhielten. Im Allgemeinen war das Nebenwirkungsprofil dem in anderen klinischen FAMVIR-Studien für erwachsene Patienten beobachteten ähnlich . Die Relevanz dieser Studienergebnisse für andere Indikationen bei schwarzen und afroamerikanischen Patienten ist unbekannt .