cellules présentatrices D’antigènes: potentiel D’acteurs prouvés et nouveaux dans les thérapies immunitaires

le système immunitaire est confronté en permanence à des néoantigènes mutés et dérivés de soi, de microbe et de tumeur-ainsi qu’à d’autres antigènes « inconnus” – et doit faire la différence entre soi ou non., Ces molécules antigéniques (à base de protéines ou de lipides) doivent être phagocytées, traitées et/ou présentées dans les molécules respectives du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) à la surface cellulaire sous une forme reconnaissable pour entraîner les cellules immunitaires telles que les lymphocytes T effecteurs, conduisant à leur activation spécifique. Ces « formateurs » sont ce qu’on appelle les cellules présentatrices d’antigènes (APC), qui peuvent être divisées en APC professionnelles (par exemple, les cellules dendritiques , les cellules B et les macrophages) et non professionnelles (par exemple, les fibroblastes et les hépatocytes)., Alors que toutes les cellules humaines nucléées peuvent présenter des fragments peptidiques de protéines endogènes en utilisant la voie du CMH DE CLASSE I et les afficher à la surface des lymphocytes T cytotoxiques CD8+, seuls les Apc professionnels tels que les DCs, les macrophages et les cellules B sont caractérisés par la capacité de présenter des antigènes exogènes en utilisant des molécules du CMH DE CLASSE II et de les présenter sur des molécules du CMH DE CLASSE II aux cellules T auxiliaires CD4+ (cellules TH), ainsi que les molécules costimulatrices requises, telles que les molécules CD86 et CD83 ., Par conséquent, la principale différence entre les Apc professionnels et non professionnels est l’absence de molécules CMH DE CLASSE II et costimulatrices sur les Apc non professionnels. Récemment, il a été décrit que les trois principaux sous-ensembles de granulocytes (neutrophiles, éosinophiles et basophiles) semblent également être capables de présenter des antigènes exogènes aux cellules TH naïves via des molécules de classe II du CMH, ce qui a conduit à la suggestion qu’ils devraient être appelés APCs .,

seuls les Apc professionnels fournissent les trois signaux (présentation de l’antigène via les molécules du CMH, expression des molécules costimulatrices et sécrétion de cytokines / chimiokines) nécessaires pour entraîner et activer les lymphocytes T pour reconnaître, détruire ou tolérer les cellules qui portent ces antigènes, et ainsi contrôler les infections virales ou la croissance des cellules cancéreuses . Les Macrophages et les DCs internalisent les agents pathogènes et les débris cellulaires par phagocytose, tandis que les cellules B utilisent le récepteur des cellules B pour l’absorption des antigènes., Les antigènes sont présentés aux lymphocytes T avec les molécules costimulatrices nécessaires pour être activés, obtenir une « licence” pour médier leur fonction (auxiliaire ou cytotoxique) et produire des cellules de mémoire.

Les DCs sont les plus efficaces pour présenter des antigènes tumoraux et viraux d’origine intracellulaire car ils ont la capacité de « croiser” les antigènes ., Une variété de sous-types DC dans divers organes avec différentes caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles médiant la cicatrisation des plaies, la proinflammation, ou une attaque anti-infectieuse ou antitumorale ont été décrits, et ils peuvent être utilisés pour le profilage immunitaire pour surveiller le degré d’activation ou de suppression du système immunitaire . Les plasmacytoïdes ou DCs tolérogènes Spéciaux régulent les réponses des cellules immunitaires innées et adaptatives et contribuent à éviter les réactions auto-immunes .,

Les traitements à base de DC sont appliqués depuis près de trois décennies et jusqu’à présent, ils ont été testés le plus souvent chez des patients atteints de mélanome malin, de cancer de la prostate, de gliome malin ou de cancer des cellules rénales . Les DCs ont également été appliqués en combinaison avec des cellules tueuses induites par des cytokines pour traiter les tumeurs gastro-intestinales, le cancer du poumon et le cancer du sein, ainsi que les tumeurs malignes hématologiques . Leur efficacité clinique a été nettement augmentée après l’amélioration des méthodes de génération, de culture et de manipulation pour exploiter le potentiel d’activation immunitaire du DCs ., Les protocoles ont été considérablement améliorés en ce qui concerne l’optimisation et la normalisation pour augmenter le rendement cellulaire, la réduction du temps de culture, le processus de différenciation et la charge antigénique. Récemment, il a été décrit que la reprogrammation de monocytes avec des vecteurs lentiviraux exprimant le facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF), l’interféron (IFN)-α, l’interleukine (il)-4 et des antigènes conduira à la maturation du DCs et à l’induction d’effets immunitaires autocrines et paracrines contre les antigènes associés au virus ou à la leucémie .,

Une spécialité des blastes leucémiques myéloïdes est leur capacité à se différencier en « DCs dérivés de la leucémie” . Ces DCs peuvent être générés ex vivo ou utilisés pour le transfert adoptif à des patients atteints de leucémie. Alternativement, les explosions dans le corps peuvent être converties en DCs dérivés de la leucémie après un traitement avec des médicaments approuvés. Cette stratégie est efficace indépendamment du sous-type leucémique, de la mutation, de l’expression du CMH ou du statut de transplantation des patients.

les Macrophages, dérivés des mêmes cellules progénitrices que les DCs, expriment des molécules CMH DE CLASSE II et costimulatrices après activation par IFN-γ., Ils circulent également dans le sang et pénètrent dans les sites d’infections ou de lésions tissulaires et se sont avérés impliqués dans la présentation croisée des antigènes . Les Macrophages peuvent être générés in vitro à partir de monocytes ou de cellules progénitrices CD34 en présence de cytokines telles que M-CSF et GM-CSF, mais une grande hétérogénéité d’origine et de fonctions spécifiques aux tissus a été trouvée, rendant la normalisation des protocoles plus difficile., Des protocoles pour générer des Apc et des macrophages en tant que produits prêts à l’emploi à partir de cellules souches pluripotentes induites sont à l’étude, et ils pourraient ouvrir un nouveau champ pour générer et concevoir des macrophages à grande échelle pour être utilisés pour des études cliniques .

pour surmonter les limites à la génération de CPA conventionnels – en particulier pour les patients atteints de cancer, où la fonctionnalité des CPA et des cellules effectrices est altérée – des stratégies alternatives sont à l’étude., Les cellules K562 déficientes en CMH DE CLASSE I ou les Apc artificielles (a) à base de nanoparticules paramagnétiques ont été conçues pour optimiser et contrôler les signaux des cellules T nécessaires à l’activation, à l’expansion et à la costimulation par l’intermédiaire du complexe peptidique restreint aux antigènes des leucocytes humains et des signaux costimulateurs . Ces outils rendent la génération D’APC rentable, hautement reproductible et évolutive, et les produits de cellules T générés seront capables de générer des réponses puissantes et durables chez les patients traités ., Fait intéressant, les AAPC génétiquement modifiés à base de K562 ont récemment été utilisés comme source inépuisable pour l’expansion des cellules T du récepteur de l’antigène chimérique dirigé par CD19 (CAR), ouvrant ainsi de nouveaux domaines d’application des APC . Cette approche s’est avérée moins sujette à la variabilité de l’expansion des cellules T CAR qu’une approche standard basée sur les billes, et elle a donné lieu à des cellules T CAR avec de puissantes réponses antitumorales dans des modèles précliniques de leucémie lymphoblastique aiguë et de lymphome à cellules B.

la connaissance de la biologie des APC, de leur fonction et de leur régulation, et de leur rôle dans un contexte pathologique (p. ex.,, au cours de l’infection, de l’allergie, de l’auto-immunité, du rejet de greffe ou des processus immunologiques tumoraux) est indispensable lors de l’utilisation D’APCs pour des applications cliniques.,production de nd dans des conditions BPF (bonnes pratiques de fabrication);

notre compréhension des mécanismes impliqués dans le traitement et la présentation des antigènes conduira à des réponses immunitaires cellulaires et humorales efficaces et durables et contribuera à la conception de nouvelles stratégies de vaccination contre des cibles microbiennes ou tumorales, au raffinement de la surveillance immunitaire, au blocage de la « suractivation” du système immunitaire par APC et au développement d’accessoires attrayants et utiles pour l’amélioration de nouvelles thérapies cellulaires.

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