comment L’angiotensine II provoque-t-elle des lésions rénales?,

sur la base de plusieurs essais cliniques importants, le septième rapport du Comité national mixte pour la prévention, la détection, l’évaluation et le traitement de l’hypertension artérielle 7 (JNC 7) approuve l’utilisation d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et/ou d’inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine (Ara) dans le traitement de première intention de l’hypertension chez les sujets atteints d’insuffisance rénale chronique, chez les sujets diabétiques atteints de protéinurie et chez les sujets noirs atteints d’insuffisance rénale et de protéinurie, car ces agents semblent fournir une renoprotection dans ces conditions.,1 l’observation selon laquelle des agents qui interfèrent avec le système rénine-angiotensine (RAS) pourraient être utiles chez les sujets atteints d’insuffisance rénale semble d’abord contre-intuitive, car de nombreux sujets atteints d’insuffisance rénale chronique sont volumiques, ce qui inhibe le RAS. Cependant, dans l’insuffisance rénale, d’autres mécanismes qui stimulent la rénine peuvent être impliqués, y compris la maladie microvasculaire intrarénale provoquant une ischémie, une hyperuricémie et de faibles taux de 1,25-dihydroxyvitamine D., Les lésions rénales activeront également les nerfs afférents rénaux pour stimuler la sortie β-adrénergique du système nerveux central qui peut stimuler la libération de rénine. L’Activation du RAS local a également été démontrée dans les lésions rénales, indiquée par la régulation à la hausse de L’ECA et l’infiltration de leucocytes exprimant l’angiotensine II.2

divers mécanismes ont été suggérés par lesquels l’angiotensine II provoque des lésions rénales., L’angiotensine II peut provoquer une lésion rénale induite par la pression par sa capacité à induire une hypertension systémique et glomérulaire ou à provoquer une lésion rénale induite par une ischémie secondaire à une vasoconstriction intrarénale et une diminution du débit sanguin rénal. L’angiotensine peut également provoquer une lésion tubulaire secondaire à une protéinurie induite par l’angiotensine., L’angiotensine II active également les fibroblastes rénaux pour qu’ils deviennent des myofibroblastes, stimule la production de la cytokine PROFIBROTIQUE TGF-β, induit le stress oxydatif, stimule les chimiokines et l’ostéopontine qui peuvent provoquer une inflammation locale et stimule la prolifération et l’hypertrophie des cellules vasculaires et mésangiales. Prises ensemble, ces données fournissent une excellente justification pour bloquer le RAS chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, car l’angiotensine II a des mécanismes hémodynamiques et non hémodynamiques par lesquels elle peut causer des lésions rénales.,

néanmoins, le mécanisme par lequel le blocage du RAS est protecteur reste controversé. Des données substantielles, principalement dans les études de sujets diabétiques et/ou de sujets atteints d’insuffisance rénale, suggèrent que le blocage du RAS ralentit les lésions rénales par les voies dépendantes de la pression artérielle et indépendantes de la pression artérielle.3,4 en revanche, des études sur plusieurs modèles expérimentaux de maladie rénale suggèrent que la plus grande protection des inhibiteurs de l’ECA est causée par un meilleur contrôle continu de la TA, ce qui n’est pas évident par des mesures quotidiennes de ta uniques.,5-8 dans le modèle rénal rémanent de la maladie rénale progressive, par exemple, la renoprotection est directement corrélée aux mesures continues de la TA systolique sur 24 heures, que des agents qui bloquent le RAS soient utilisés ou non.6 Plusieurs études cliniques, y compris le récent essai ALLHAT, sont cohérentes avec un rôle critique, sinon majeur, pour un contrôle strict de la TA dans le ralentissement de la maladie rénale.,9

pour mieux comprendre quel composant de la lésion rénale est causé par les effets hypertensifs de l’angiotensine II, nous avons précédemment examiné les modifications histologiques survenant dans les reins du modèle d’hypertension 1-clip 2-rein.10 dans ce modèle dans lequel les taux circulants D’angiotensine II sont connus pour être élevés, nous avons constaté que l’atteinte rénale était observée presque exclusivement dans le rein hypertensif (dépourvu de clip), alors que le rein coupé présentait des changements minimes.,10 ces études concordaient avec l’hypothèse selon laquelle les lésions rénales induites par l’angiotensine II exogène étaient principalement causées par sa capacité à induire une hypertension systémique. Bien que cette dernière étude ait soutenu un mécanisme presseur comme principal moyen par lequel l’angiotensine II provoque des lésions rénales, le degré de BP distal à l’agrafe n’a pas été déterminé.

l’étude élégante dans ce numéro D’Hypertension par Mori et Cowley a examiné si la principale cause de la lésion rénale induite par l’angiotensine II exogène est une élévation de la pression artérielle.,11 Les auteurs ont perfusé de l’angiotensine II chez des rats, puis ont utilisé une technique de servocommande pour maintenir la pression artérielle en continu dans la plage normale, de sorte qu’ils puissent être comparés à des témoins simulés et perfusés à l’angiotensine II.11 Rats ayant reçu de l’angiotensine II ont présenté une lésion glomérulaire juxtamédullaire, une nécrose tubulaire et une fibrose interstitielle dans la région médullaire externe du rein. Les animaux dont la pression était contrôlée présentaient un degré de lésion moindre (10% à 15%) en raison des effets non presseurs de l’angiotensine II., Chez les animaux perfusés avec de l’angiotensine II, il y avait aussi une légère lésion glomérulaire dans le cortex externe, qui n’a pas été prévenue en contrôlant la BP par la méthode de servocommande.11

Les résultats présentés dans cette étude soulignent l’importance d’abaisser la TA systémique comme moyen de protéger le rein. C’est probablement le plus important, dans les conditions où autorégulation rénale est altérée., Normalement, une augmentation de la TA systémique est contrée par une vasoconstriction de l’artériole afférente et de l’artère interlobulaire, ce qui empêche la transmission des pressions systémiques accrues aux lits capillaires glomérulaires et péritubulaires. Cependant, l’autorégulation rénale est relativement inefficace dans la moelle externe, ce qui explique pourquoi cette zone est particulièrement sensible aux lésions induites par la pression et suggère pourquoi c’était le principal site de lésion chez les rats infusés d’angiotensine II dans L’étude de Mori et Cowley.,11 la vasoconstriction artériolaire afférente en réponse à une augmentation de la TA systémique semble également altérée chez les sujets atteints d’insuffisance rénale chronique, chez les noirs souffrant d’hypertension et d’insuffisance rénale et chez les sujets diabétiques.5 La capacité des inhibiteurs de L’ECA et des Ara à abaisser la pression systémique pour réduire la transmission de la pression aux glomérules, couplée à la capacité de ces agents à réduire davantage la pression glomérulaire en relaxant l’artériole efférente, peut expliquer une grande partie des avantages de ces agents dans ces conditions., En outre, le fait que l’autorégulation est altérée dans la maladie rénale et le diabète peut également expliquer pourquoi des niveaux cibles de BP inférieurs ont été recommandés pour ces dernières conditions sur la base des résultats des essais cliniques.1

le mécanisme de la lésion non médiée par l’angiotensine II n’a pas été déterminé dans cette étude., Une possibilité importante est qu’elle a été médiée par l’ischémie, car il existe plusieurs modèles animaux (par exemple, néphropathie à cyclosporine, néphropathie obstructive, néphropathie hypokaliémique) dans lesquels l’hypoxie est considérée comme médiatrice de la lésion rénale et dans lesquels le blocage du RAS s’est révélé protecteur.

quelques mises en garde méritent d’être prises en compte par rapport à l’étude., Tout d’abord, il est possible que certaines lésions rénales Non médiées par la pression aient également été induites par des mécanismes dépendants de la pression, car la servocommande n’a été commencée que 18 heures après la perfusion de l’angiotensine II et que la pression de perfusion rénale était plus élevée (7 mm Hg), mais pas statistiquement, que le contrôle Deuxièmement, le plan de l’étude, dans lequel la pression de perfusion de l’artère rénale a été réduite à des niveaux normaux, aurait pu augmenter toute ischémie rénale induite par l’angiotensine II., Enfin, il est important de reconnaître que L’évaluation des lésions rénales dans L’étude menée par Mori et Cowley11 n’impliquait que la mesure des lésions grossières. On sait que l’angiotensine II peut également induire des changements subtils dans le système vasculaire rénal, les glomérules et les zones tubulo-interstitielles, 12 et les mesures de l’hypertrophie artériolaire,de l’inflammation intrarénale et du renouvellement endothélial n’ont pas été effectuées. Il a également été rapporté que l’épaississement préglomérulaire dépendant de l’angiotensine II se produit indépendamment de la BP dans un modèle d’hyperuricémie légère.,13 à leur tour, des études récentes ont suggéré que le développement de ces lésions vasculaires préglomérulaires peut conduire au développement d’une hypertension sensible au sel.14 par conséquent, alors que la progression rénale peut largement dépendre des mécanismes pressor-dépendants de l’angiotensine II, d’autres mécanismes non pressor par lesquels l’angiotensine II affecte le rein pourraient avoir des conséquences importantes à long terme sur la pression artérielle et les maladies cardiovasculaires.

Les opinions exprimées dans cet éditorial ne sont pas nécessairement celles des éditeurs ou de L’American Heart Association.,

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