chez les femmes préménopausées, les ovaires sont la principale source d’oestradiol, qui fonctionne comme une hormone circulante pour agir sur les tissus cibles distaux. Cependant, chez les femmes ménopausées lorsque les ovaires cessent de produire des œstrogènes, et chez les hommes, ce n’est plus le cas, car l’œstradiol n’est plus uniquement un facteur endocrinien. Au lieu de cela, il est produit dans un certain nombre de sites extragonadal et agit localement à ces sites comme un facteur paracrine ou même intracrine., Ces sites comprennent les cellules mésenchymateuses du tissu adipeux, y compris celle de la poitrine, les ostéoblastes et les chondrocytes de l’os, l’endothélium vasculaire et les cellules musculaires lisses aortiques, et de nombreux sites dans le cerveau. Ainsi, les niveaux circulants d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et chez les hommes ne sont pas les moteurs de l’action des œstrogènes, ils sont réactifs plutôt que proactifs. En effet, dans ces cas, l’œstrogène circulant provient des sites extragonadaux où il agit localement, et s’il échappe au métabolisme local, il entre dans la circulation., Par conséquent, les niveaux circulants reflètent plutôt que l’action directe des œstrogènes chez les femmes ménopausées et chez les hommes. La régulation tissulaire spécifique de L’expression du CYP19 est obtenue grâce à l’utilisation de promoteurs distincts, chacun étant régulé par différents facteurs hormonaux et des voies de signalisation de second messager. Ainsi, dans l’ovaire, L’expression du CYP19 est régulée par la FSH qui agit par L’AMP cyclique via le promoteur proximal II, tandis que dans le placenta, le promoteur distal I. 1 régule L’expression du CYP19 en réponse aux rétinoïdes. Dans le tissu adipeux et l’os en revanche, un autre promoteur distal promoter Promoteur I.,4 drives entraîne L’expression du CYP19 sous le contrôle des glucocorticoïdes, des cytokines de classe 1 et du TNFalpha. L’importance de cet aspect unique de la régulation tissulaire spécifique de l’expression de l’aromatase réside dans le fait que les faibles niveaux circulants d’œstrogènes observés chez les femmes ménopausées ont peu d’incidence sur les concentrations d’œstrogènes dans, par exemple, une tumeur du sein, qui peut atteindre des niveaux au moins d’un ordre de grandeur supérieurs à ceux présents dans la circulation, en raison de la synthèse locale dans le sein., Ainsi, l’œstrogène qui est responsable du développement du cancer du sein, du maintien de la minéralisation osseuse et du maintien de la fonction cognitive n’est pas l’œstrogène circulant mais plutôt celui qui est produit localement à ces sites spécifiques dans le sein, l’os et le cerveau. Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein, l’activité de l’aromatase et L’expression du CYP19 sont élevées. Cela se produit en réponse à des facteurs dérivés de tumeurs tels que la prostaglandine E2 produite par les fibroblastes et l’épithélium tumoraux du sein ainsi que par les macrophages infiltrants., Cette augmentation de L’expression de CYP19 est associée à un changement d’utilisation du promoteur du promoteur normal spécifique adipeux I. 4 au promoteur sensible à L’AMP cyclique, Promoteur II., Étant donné que ces deux promoteurs sont régulés par différentes cohortes de facteurs de transcription et de coactivateurs, il s’ensuit que la régulation différentielle de L’expression du CYP19 par l’intermédiaire de promoteurs alternatifs dans le tissu adipeux du sein non pathogène et cancéreux peut permettre le développement de modulateurs sélectifs de l’aromatase (SAMs) qui ciblent la surexpression aberrante de l’aromatase dans le sein cancéreux, tout en épargnant la synthèse des œstrogènes dans d’autres sites tels que le tissu adipeux normal, l’os et le cerveau.
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