mises en garde
inclus dans la Section « Précautions »
précautions
insuffisance rénale aiguë
des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients atteints d’insuffisance rénale sous-jacente qui ont reçu des doses trop élevées de FAMVIR pour leur niveau de fonction rénale. Une réduction de la posologie est recommandée lors de L’administration de FAMVIR aux patients atteints d’insuffisance rénale .,
informations sur les conseils aux patients
conseillez au patient de lire l’étiquetage patient approuvé PAR LA FDA (informations sur le Patient).
Il n’y a aucune preuve que FAMVIR affectera la capacité d’un patient à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, les patients qui présentent des étourdissements, une somnolence, une confusion ou d’autres troubles du système nerveux central lors de la prise de FAMVIR doivent s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.
parce que FAMVIR contient du lactose (FAMVIR 125 mg, 250 mg et 500 mg les comprimés contiennent du lactose 26,9 mg, 53,7 mg et107.,4 mg, respectivement), les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose doivent être invités à discuter avec leur fournisseur de soins de santé avant de prendre FAMVIR.
herpès labial (boutons de fièvre)
Les Patients doivent être avisés d’initier le traitement dès le premier signe ou symptôme d’une récidive de l’herpès labial (p. ex. picotements, démangeaisons, brûlures, douleurs ou lésions). Les Patients doivent être informés que le traitement des boutons de fièvre ne doit pas dépasser 1 dose. Les Patients doivent être informés que FAMVIR n’est pas un remède contre l’herpès labial.,
herpès génital
Les Patients doivent être informés que FAMVIR n’est pas un remède contre l’herpès génital. Il n’existe pas de données permettant d’évaluer si FAMVIR empêchera la transmission de l’infection à d’autres personnes. Étant donné que l’herpès génital est une maladie sexuellement transmissible, les patients doivent éviter tout contact avec des lésions ou des rapports sexuels lorsque des lésions et/ou des symptômes sont présents pour éviter d’infecter les partenaires. L’herpès génital est fréquemment transmis en l’absence de symptômes par excrétion virale asymptomatique. Par conséquent, les patients devraient être conseillés d’utiliser des pratiques sexuelles plus sûres.,
Si un traitement épisodique de l’herpès génital récurrent est indiqué, il faut conseiller aux patients d’initier un traitement dès le premier signe ou symptôme d’un épisode.
Il n’existe aucune donnée sur l’innocuité ou l’efficacité du traitement suppressif chronique de plus de 1 an.
herpès Zoster (zona)
Il n’y a pas de données sur le traitement initié plus de 72 heures après l’apparition de l’Éruption zona. Les Patients doivent être invités à initier le traitement dès que possible après un diagnostic de Zona.,
toxicologie Non clinique
carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
carcinogenèse
des études de carcinogénicité alimentaire de deux ans avec le famciclovir ont été menées chez le rat et la souris. Une augmentation de l’incidence de l’adénocarcinome mammaire (une tumeur fréquente chez les animaux de cette souche) a été observée chez les rats femelles recevant la dose élevée de 600 mg/kg/jour (1,1 à 4,5 fois l’exposition systémique humaine à la dose orale quotidienne totale recommandée comprise entre 500 mg et 2 000 mg, selon les comparaisons de la surface sous la courbe de concentration plasmatique du penciclovir)., Aucune augmentation de l’incidence tumorale n’a été signalée chez les rats mâles traités à des doses allant jusqu’à 240 mg/kg/jour (0,7 à 2,7 fois l’ASC humaine), ni chez les souris mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour (0,3 à 1,2 fois l’ASC humaine).
mutagenèse
le Famciclovir et le penciclovir (le métabolite actif Du famciclovir) ont été testés pour leur potentiel génotoxique dans une batterie d’essais in vitro et in vivo. Le Famciclovir et le penciclovir se sont révélés négatifs lors de tests in vitro de mutations génétiques chez des bactéries (S. typhimurium et E., coli) et la synthèse non programmée de L’ADN dans les cellules mammaliennes hela 83 (à des doses allant jusqu’à 10 000 et 5 000 mcg/plaque, respectivement). Le Famciclovir a également été négatif dans le test de lymphome de souris L5178Y (5000 mcg/mL), le test in vivo du micronoyau de souris (4800 mg/kg) et l’étude létale dominante chez le rat (5000 mg/kg). Le Famciclovir a induit une augmentation de la polyploïdie dans les lymphocytes humains in vitro en l’absence de lésions chromosomiques (1200 mcg/mL). Le Penciclovir a été positif dans le test de lymphome de souris L5178Y pour la mutation génétique/aberrations chromosomiques, avec et sans activation métabolique (1000 mcg/mL)., Dans les lymphocytes humains, le penciclovir a provoqué des aberrations chromosomiques en l’absence d’activation métabolique (250 mcg/mL). Le Penciclovir a provoqué une augmentation de l’incidence des micronoyaux dans la moelle osseuse de souris in vivo lorsqu’il a été administré par voie intraveineuse à des doses hautement toxiques pour la moelle osseuse (500 mg/kg), mais pas par voie orale.
altération de la fertilité
une toxicité testiculaire a été observée chez le rat, la souris et le chien après administration répétée de famciclovir ou de penciclovir., Les changements testiculaires comprenaient une atrophie des tubules séminifères, une réduction du nombre de spermatozoïdes et/ou une augmentation de l’incidence de spermatozoïdes présentant une morphologie anormale ou une motilité réduite. Le degré de toxicité pour la reproduction masculine était lié à la dose et à la durée de l’exposition. Chez les rats mâles, une diminution de la fertilité a été observée après 10 Semaines d’administration de 500 mg/kg/jour (1,4 à 5,7 fois l’ASC humaine). La dose sans effet observable pour la toxicité des spermatozoïdes et des testicules chez le rat après administration chronique (26 semaines) était de 50 mg/kg/jour (0,15 à 0,6 fois l’exposition systémique chez l’homme, selon les comparaisons de L’ASC)., Une toxicité testiculaire a été observée à la suite d’une administration chronique chez la souris (104 semaines) et le chien (26 semaines) à des doses de 600 mg/kg/jour (0,3 à 1,2 x L’ASC humaine) et de 150 mg/kg/jour (1,3 à 5,1 x l’ASC humaine), respectivement.
le Famciclovir n’a eu aucun effet sur la performance reproductive générale ou la fertilité chez les rats femelles à des doses allant jusqu’à 1000 mg/kg / jour(2,7 à 10,8 fois l’ASC humaine).,
Deux études contrôlées versus placebo chez un total de 130 hommes autrement en bonne santé avec un profil de spermatozoïdes normal sur une période de référence de 8 semaines et un herpès génital récurrent recevant Du FAMVIR oral (250 mg deux fois par jour) (n=66) ou un placebo (n=64) pendant 18 Semaines n’ont montré aucun effet significatif sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité ou la morphologie pendant le traitement ou pendant un suivi de 8 semaines.
Utilisation dans des Populations spécifiques
grossesse
grossesse catégorie B
Après administration orale, le famciclovir (prodrogue) est converti en penciclovir (médicament actif)., Il n’existe pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’utilisation Du famciclovir ou du penciclovir chez la femme enceinte. Aucun effet indésirable sur le développement embryofétal n ‘a été observé dans les études de reproduction animale utilisant le famciclovir et le penciclovir à des doses supérieures à la dose maximale recommandée chez l’ homme (MRHD) et à l ‘ exposition humaine. Étant donné que les études sur la reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, le famciclovir ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de besoin.
dans les études de reproduction animale, des rats et des lapins gravides ont reçu Du famciclovir par voie orale à des doses (jusqu’à 1000 mg/kg/jour) qui ont fourni 2,7 à 10.,8 fois (rats) et 1,4 à 5,4 fois (lapins) l’exposition systémique humaine basée sur L’ASC. Aucun effet indésirable n’a été observé sur le développement embryofœtal. Dans d’autres études, des rats gravides et des lapins ont reçu par voie intraveineuse Du famciclovir à des doses (360 mg/kg/jour) de 1,5 à 6 fois (rats) et (120 mg/kg/jour) de 1,1 à 4,5 fois (lapins) ou du penciclovir à des doses (80 mg/kg/jour) de 0,3 à 1,3 fois (rats) et (60 mg/kg/jour) de 0,5 à 2,1 fois (lapins) la MRHD sur la base de comparaisons de surface corporelle. Aucun effet indésirable n’a été observé sur le développement embryofœtal.,
déclaration de L’exposition à la grossesse
pour surveiller les résultats Materno-fœtaux des femmes enceintes exposées au FAMVIR, Novartis Pharmaceuticals Corporation maintient un système de déclaration de la grossesse FAMVIR. Les médecins sont encouragés à signaler leurs patients en composant le 1-888-NOW-NOVA (669-6682).
mères allaitantes
on ignore si le famciclovir (prodrogue) ou le penciclovir (médicament actif) sont excrétés dans le lait maternel. Après administration orale de famciclovir à des rats allaitants, le penciclovir a été excrété dans le lait maternel à des concentrations supérieures à celles observées dans le plasma., Il n’existe aucune donnée sur L’innocuité de FAMVIR chez les nourrissons. FAMVIR ne doit pas être utilisé chez les mères allaitantes à moins que les bénéfices potentiels ne soient considérés comme supérieurs aux risques potentiels associés au traitement.
Utilisation pédiatrique
l’efficacité Du FAMVIR n’a pas été établie chez les patients pédiatriques. Le profil pharmacocinétique et l’innocuité de l’amciclovir (granulés expérimentaux mélangés à OraSweet® ou à des comprimés) ont été étudiés dans le cadre de 3 études en Ouvert.,
L’Étude 1 était une étude pharmacocinétique et d’innocuité à dose unique chez les nourrissons âgés de 1 mois à < 1 an qui avaient une infection active par le virus de l’herpès simplex (VHS) ou qui étaient à risque d’infection par le VHS. Dix-huit sujets ont été inscrits et ont reçu une dose unique de granules expérimentaux de famciclovir mélangés à OraSweet en fonction du poids corporel du patient (doses comprises entre 25 mg et 175 mg). Ces doses ont été sélectionnées pour fournir des expositions systémiques au penciclovir similaires aux expositions systémiques au penciclovir observées chez l’adulte après l’administration de 500 mg de famciclovir., L’efficacité et l’innocuité du famciclovir n’ont pas été établies en tant que traitement suppressif chez les nourrissons à la suite d’infections néonatales par le VHS. En outre, l’efficacité ne peut pas être extrapolée des adultes aux nourrissons car il n’y a pas de maladie similaire chez les adultes. Par conséquent, le famciclovir n’est pas recommandé chez les nourrissons.
L’étude 2 était une étude ouverte de pharmacocinétique à dose unique et d’innocuité à doses multiples de granules expérimentaux de famciclovir mélangés à OraSweet chez des enfants âgés de 1 à <âgés de 12 ans présentant une suspicion clinique d’infection par le VHS ou le virus varicelle-zona (VZV)., Cinquante et un sujets ont été inclus dans la partie pharmacocinétique de l’étude et ont reçu une dose unique de famciclovir ajustée en fonction du poids corporel (doses comprises entre 125 mg et 500 mg). Ces doses ont été sélectionnées pour fournir des expositions systémiques au penciclovir similaires aux expositions systémiques au penciclovir observées chez l’adulte après l’administration de 500 mg de famciclovir. Sur la base des données pharmacocinétiques observées avec ces doses chez les enfants, un nouvel algorithme de dosage basé sur le poids a été conçu et utilisé dans la partie de l’étude sur l’innocuité des doses multiples., Les données pharmacocinétiques n’ont pas été obtenues avec l’algorithme de dosage basé sur le poids révisé.
un total de 100 patients ont été inclus dans la partie de l’étude sur l’innocuité des doses multiples; 47 sujets atteints d’une infection à HSV active ou latente et 53 sujets atteints de varicelle. Les Patients atteints d’une infection à HSV active ou latente ont reçu Du famciclovir deux fois par jour pendant 7 jours. La dose quotidienne de famciclovir variait de 150 mg à 500 mg deux fois par jour en fonction du poids corporel du patient. Les Patients atteints de varicelle ont reçu Du famciclovir trois fois par jour pendant 7 jours., La dose quotidienne de famciclovir variait de 150 mg à 500 mg trois fois par jour en fonction du poids corporel du patient. Les effets indésirables cliniques et les anomalies des tests de laboratoire observés dans cette étude étaient similaires à ceux observés chez les adultes., Les données disponibles sont insuffisantes pour étayer l’utilisation du famciclovir dans le traitement des enfants de 1 à <12 ans atteints de varicelle ou d’infections dues au VHS pour les raisons suivantes:
varicelle
l’efficacité Du famciclovir dans le traitement de la varicelle n’a pas été établie chez les patients pédiatriques ou adultes. Famciclovir est approuvé pour le traitement du zona chez les patients adultes. Cependant, l’extrapolation des données d’efficacité des adultes atteints de Zona aux enfants atteints de varicelle ne serait pas appropriée., Bien que la varicelle et le zona soient causés par le même virus, les maladies sont différentes.
Herpès Génital
Cliniques d’informations sur l’herpès génital chez les enfants est limitée. Par conséquent, les données d’efficacité des adultes ne peuvent pas être extrapolées à cette population. De plus, le famciclovir n’a pas été étudié chez les enfants de 1 à <12 ans atteints d’herpès génital récurrent. Aucun des enfants de L’étude 2 n’avait d’herpès génital.,
Herpes Labialis
Il n’existe aucune donnée pharmacocinétique et d’innocuité chez les enfants de 1 à<12 ans à l’appui d’un famciclovirdose qui fournit des expositions systémiques au penciclovir comparables aux expositions systémiques au penciclovir chez les adultes après une seule dose de 1500 mg. De plus, aucune donnée d’efficacité n’a été obtenue chez les enfants de 1 à <12 ans avec herpès labial récurrent.,
L’étude 3 était une étude ouverte à un seul bras visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité et l’activité antivirale d’une dose unique de 1500 mg (trois comprimés de 500 mg) de famciclovir chez des enfants âgés de 12 à<âgés de 18 ans atteints d’herpès labial récurrent. Un total de 53 sujets ont été inclus dans l’étude; 10 sujets dans la partie pharmacocinétique de l’étude et 43 sujets dans la partie non pharmacocinétique de l’étude. Tous les sujets inscrits pesaient ≥40 kg., Les 43 sujets inscrits dans la partie non pharmacocinétique de l’étude présentaient un herpès labial récurrent actif et ont reçu une dose unique de 1500 mg de famciclovir dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes (le délai médian avant l’initiation du traitement était de 21 heures). Le profil d’innocuité du famciclovir observé dans cette étude était similaire à celui observé chez l’adulte. Le délai médian de guérison des patients présentant des lésions non avortées était de 5,9 jours.,
dans un essai de phase 3 chez l’adulte dans lequel les patients ont reçu une dose unique de 1500 mg de famciclovir ou un placebo, le délai médian de guérison chez les patients présentant des lésions non avortées était de 4,4 jours dans le groupe de 1500 mg de famciclovir et de 6,2 jours dans le groupe placebo. Il est à noter que dans l’étude chez l’adulte, le traitement a été initié par les patients dans les 1 heure suivant l’apparition des symptômes . Sur la base des résultats d’efficacité de L’étude 3, le famciclovir n’est pas recommandé chez les enfants de 12 à <18 ans atteints d’herpès labial récurrent.,
Utilisation gériatrique
sur les 816 patients atteints de Zona dans les études cliniques qui ont été traités par FAMVIR, 248 (30,4%) étaient âgés de ≥65 ans et 103 (13%) étaient âgés de ≥75 ans. Aucune différence globale n’a été observée dans l’incidence ou les types d’événements indésirables entre les patients plus jeunes et les patients plus âgés. Sur les 610 patients atteints d’herpès simplex récurrent (type 1 ou type 2) dans les études cliniques qui ont été traités par FAMVIR, 26 (4,3%) avaient >65 ans et 7 (1,1%) avaient >75 ans., Les études cliniques de FAMVIR chez des patients atteints d « herpès génital récurrent n » ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 et plus pour déterminer s » ils répondent différemment par rapport aux sujets plus jeunes.
aucun ajustement posologique Du famciclovir En Fonction de l’âge n’est recommandé sauf si la fonction rénale est altérée . En général, la prudence est de mise lors de l’administration et de la surveillance Du FAMVIR chez les patients âgés, compte tenu de la plus grande fréquence de diminution de la fonction rénale et de l’utilisation concomitante d’autres médicaments.,
Patients atteints d’insuffisance rénale
La clairance plasmatique apparente, la clairance rénale et la constante du taux d’élimination plasmatique du penciclovir ont diminué linéairement avec une diminution de la fonction rénale. Après l’administration d’une dose orale unique de 500 mg de famciclovir (n=27) à des volontaires en bonne santé et à des volontaires présentant divers degrés d’insuffisance rénale (CLCR variait de 6,4 à 138.,8 mL / min), les résultats suivants ont été obtenus (Tableau 4):
Tableau 4 paramètres pharmacocinétiques du Penciclovir chez des sujets présentant différents degrés d’insuffisance rénale
dans une étude à doses multiples Du famciclovir menée chez des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale (n=18), la pharmacocinétique du penciclovir était comparable à celle après administration d’une seule dose.
un ajustement posologique est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale .,
les Patients présentant une insuffisance hépatique
une insuffisance hépatique légère ou modérée (hépatite chronique , abus chronique d’éthanol ou cirrhose biliaire primitive ) n’a eu aucun effet sur l’étendue de la disponibilité (ASC) du penciclovir après une dose unique de 500 mg de famciclovir. Cependant, il y a eu une diminution de 44% de la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) du penciclovir et le délai jusqu’à la concentration plasmatique maximale (tmax) a été augmenté de 0,75 heure chez les patients atteints d’insuffisance hépatique par rapport aux volontaires normaux. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée., La pharmacocinétique du penciclovir n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La Conversion Du famciclovir En métabolite actif penciclovir peut être altérée chez ces patients, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du penciclovir, et donc éventuellement une diminution de l ‘ efficacité Du famciclovir .,
Patients noirs et Afro-Américains
dans un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, mené chez 304 adultes noirs et Afro-Américains immunocompétents atteints d’herpès génital récurrent, il n’y avait aucune différence de temps médian de guérison entre les patients recevant FAMVIR ou placebo. En général, le profil des effets indésirables était similaire à celui observé dans d’autres essais cliniques de FAMVIR chez des patients adultes . La pertinence de ces résultats de l’étude pour d’autres indications chez les patients noirs et Afro-Américains est inconnue .