Glycosides cardiaques (composés digitaliques)

pharmacologie générale

les glycosides cardiaques représentent une famille de composés dérivés de la digitale (Digitalis purpurea). Les avantages thérapeutiques de la digitale ont été décrits pour la première fois par William Withering en 1785. Initialement, la digitale était utilisée pour traiter l’hydropisie, qui est un ancien terme pour l’œdème. Des enquêtes ultérieures ont révélé que la digitale était la plus utile pour l’œdème causé par un cœur affaibli (c.-à-d. une insuffisance cardiaque).,

mécanismes d’action

Les Composés digitaliques sont de puissants inhibiteurs de la Na+ / K+-ATPase cellulaire. Ce système de transport d’ions déplace les ions sodium hors de la cellule et apporte des ions potassium dans la cellule. Cette fonction de transport est nécessaire à la survie cellulaire car la diffusion du sodium dans la cellule et la diffusion du potassium hors de la cellule vers le bas de leurs gradients de concentration réduiraient leurs différences de concentration (gradients) à travers la membrane cellulaire au fil du temps., La perte de ces gradients ioniques entraînerait une dépolarisation cellulaire et une perte du potentiel membranaire négatif nécessaire au fonctionnement normal des cellules. La Na+ / K + -ATPase joue également un rôle actif dans le potentiel membranaire. cette pompe est électrogène car elle transporte 3 ions sodium hors de la cellule pour chaque 2 ions potassium qui pénètrent dans la cellule. Cela peut ajouter plusieurs millivolts négatifs au potentiel de membrane en fonction de l’activité de la pompe.,

les myocytes cardiaques, ainsi que de nombreuses autres cellules, ont un échangeur Na+-Ca++ (pas une pompe active nécessitant de l’énergie) qui est essentiel pour maintenir l’homéostasie du sodium et du calcium. Le mécanisme exact par lequel cet échangeur fonctionne n’est pas claire. On sait que le calcium et le sodium peuvent se déplacer dans les deux sens à travers le sarcolemme. De plus, trois ions sodium sont échangés pour chaque calcium, donc un potentiel électrogène est généré par cet échangeur., La direction du mouvement de ces ions (soit vers l’intérieur ou vers l’extérieur) dépend du potentiel membranaire et du gradient chimique des ions. Nous savons également qu’une augmentation de la concentration intracellulaire de sodium est en compétition pour le calcium par ce mécanisme d’échange conduisant à une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium. À mesure que le sodium intracellulaire augmente, le gradient de concentration conduisant le sodium dans la cellule à travers l’échangeur est réduit, réduisant ainsi l’activité de l’échangeur, ce qui diminue le mouvement du calcium hors de la cellule., Par conséquent, les mécanismes qui conduisent à une accumulation de sodium intracellulaire provoquent une accumulation ultérieure de calcium intracellulaire en raison de la diminution de l’activité de la pompe d’échange.

en inhibant la Na+ / K+-ATPase, les glycosides cardiaques provoquent une augmentation de la concentration intracellulaire de sodium. Cela conduit alors à une accumulation de calcium intracellulaire via le système D’échange Na+-Ca++. Dans le cœur, l’augmentation du calcium intracellulaire provoque la libération de plus de calcium par le réticulum sarcoplasmique, rendant ainsi plus de calcium disponible pour se lier à la troponine-C, ce qui augmente la contractilité (inotropie)., L’Inhibition de la Na+ / K + -ATPase dans le muscle lisse vasculaire provoque une dépolarisation, ce qui provoque une contraction du muscle lisse et une vasoconstriction.

par des mécanismes qui ne sont pas entièrement compris, les composés digitaliques augmentent également l’activité efférente vagale au cœur. Cette action parasympathomimétique de la digitale réduit la fréquence de tir sino-auriculaire (diminue la fréquence cardiaque; chronotropie négative) et réduit la vitesse de conduction des impulsions électriques à travers le nœud auriculo-ventriculaire (dromotropie négative).,

pharmacocinétique et toxicité

La longue demi-vie des composés digitaliques nécessite des considérations particulières lors du dosage. Avec une demi-vie de 40 heures, la digoxine nécessiterait plusieurs jours de dosage constant pour atteindre des niveaux plasmatiques thérapeutiques à l’état d’équilibre (la digitoxine avec une demi-vie de 160 heures, nécessiterait presque un mois!). Par conséquent, lors de l’initiation du traitement, un schéma posologique spécial impliquant des « doses de charge » est utilisé pour augmenter rapidement les niveaux plasmatiques de digoxine. Ce processus est appelé  » digitalisation. »Pour la digoxine, la plage de concentration plasmatique thérapeutique est de 0.,5-1,5 ng / ml. Il est très important que les niveaux plasmatiques thérapeutiques ne soient pas dépassés car les composés digitaliques ont une fenêtre de sécurité thérapeutique relativement étroite. Des concentrations plasmatiques supérieures à 2,0 ng / ml peuvent entraîner une toxicité digitale, qui se manifeste par des arythmies, dont certaines peuvent mettre la vie en danger. En cas de toxicité avec la digoxine, il peut prendre plusieurs jours pour que les concentrations plasmatiques tombent à des niveaux sûrs en raison de la longue demi-vie. Il existe pour la toxicité de la digoxine un Fab immunitaire (Digibind) qui peut être utilisé pour réduire rapidement les niveaux plasmatiques de digoxine., La supplémentation en Potassium peut également inverser les effets toxiques de la digoxine si la toxicité est liée à l’hypokaliémie (voir ci-dessous).

Interactions médicamenteuses

de nombreux médicaments couramment utilisés interagissent avec les composés digitaliques. L’antiarythmique de classe IA, la quinidine, est en concurrence avec la digoxine pour les sites de liaison et inhibe la clairance rénale de la digoxine. Ces effets augmentent les niveaux de digoxine et peuvent produire une toxicité. Des interactions similaires se produisent avec les bloqueurs des canaux calciques et les anti-inflammatoires non stéroïdiens., D’autres médicaments qui interagissent avec les composés digitaliques sont l’amiodarone (antiarythmique de classe III) et les bêta-bloquants. Les diurétiques peuvent interagir indirectement avec la digoxine en raison de leur potentiel de diminution des taux plasmatiques de potassium (c.-à-d., produisant une hypokaliémie). L’hypokaliémie entraîne une augmentation de la liaison de la digoxine à la Na+ / K + -ATPase (éventuellement par une augmentation de la phosphorylation de l’enzyme) et améliore ainsi les effets thérapeutiques et toxiques de la digoxine., L’hypercalcémie augmente les augmentations de calcium intracellulaire induites par la digitale, ce qui peut entraîner une surcharge en calcium et une sensibilité accrue aux arythmies induites par la digitale. L’hypomagnésémie sensibilise également le cœur aux arythmies induites par la digitale.,

Utilisations Thérapeutiques

l’insuffisance Cardiaque

la Digitale composés ont été traditionnellement utilisé dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique en raison de leur effet cardiotonique., Bien que des traitements plus récents et plus efficaces pour l’insuffisance cardiaque soient disponibles, les composés digitaliques sont encore largement utilisés. Des études cliniques chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque ont montré que la digoxine, lorsqu’elle est utilisée en association avec des diurétiques et des vasodilatateurs, améliore le débit cardiaque et la fraction d’éjection, et réduit les pressions de remplissage et la pression du coin capillaire pulmonaire (cela réduit la congestion pulmonaire et l’œdème); la fréquence cardiaque change très peu. Ces effets sont à prévoir pour un médicament qui augmente l’inotropisme., Bien que l’effet direct de la digoxine sur les vaisseaux sanguins soit la vasoconstriction, lorsqu’elle est administrée à des patients en insuffisance cardiaque, la résistance vasculaire systémique diminue. Cela résulte très probablement de l’amélioration du débit cardiaque, ce qui entraîne le retrait des mécanismes vasoconstricteurs compensatoires (par exemple, l’activité adrénergique sympathique et les influences de l’angiotensine II). Les composés digitaliques ont un petit effet diurétique direct sur les reins, ce qui est bénéfique chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.,

fibrillation auriculaire et flutter

La fibrillation auriculaire et le flutter entraînent une vitesse ventriculaire rapide qui peut altérer le remplissage ventriculaire (en raison d’une diminution du temps de remplissage) et réduire le débit cardiaque. En outre, la tachycardie ventriculaire chronique peut entraîner une insuffisance cardiaque. Les composés digitaliques, tels que la digoxine, sont utiles pour réduire la vitesse ventriculaire lorsqu’elle est entraînée par un taux auriculaire élevé. Le mécanisme de cet effet bénéfique de la digoxine est sa capacité à activer les nerfs efférents vagaux vers le cœur (effet parasympathomimétique)., L’activation vagale peut réduire la conduction des impulsions électriques dans le nœud auriculo-ventriculaire au point où certaines des impulsions seront bloquées. Lorsque cela se produit, moins d’impulsions atteignent les ventricules et le taux ventriculaire diminue. La digoxine augmente également la période réfractaire efficace dans le nœud auriculo-ventriculaire.

médicaments spécifiques

trois composés digitaliques différents (glycosides cardiaques) sont énumérés dans le tableau ci-dessous. Le composé le plus couramment utilisé aux États-Unis est la digoxine. Ouabain est principalement utilisé comme outil de recherche. (Voir www.rxlist.com pour plus de détails sur la digoxine).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Les composés digitaliques sont contre-indiqués chez les patients hypokaliémiques ou atteints du bloc auriculo-ventriculaire ou du syndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW). Une altération de la fonction rénale entraîne une augmentation des taux plasmatiques de digoxine, car la digoxine est éliminée par les reins. Les patients âgés maigres sont plus sensibles à la toxicité des digitaliques car ils ont souvent une fonction rénale réduite et leur masse musculaire réduite augmente les niveaux de digoxine plasmatique à une dose donnée car la Na+/K+-ATPase musculaire agit comme un grand réservoir de liaison pour les digitaliques., Une analyse de 2012 de L’essai AFFIRM a déterminé que la digoxine augmentait significativement la mortalité toutes causes confondues chez les patients atteints de fibrillation auriculaire. Cela remet en question la pratique de l’utilisation de la digoxine pour abaisser le taux ventriculaire chez les patients atteints de fibrillation auriculaire.

Révisé 09/03/2015