L’atorvastatine comparée aux thérapies à base de simvastatine dans la prise en charge des hyperlipidémies familiales sévères

résumé

Nous avons comparé l’atorvastatine aux thérapies à base de simvastatine dans une étude prospective observationnelle portant sur 201 patients atteints d’hyperlipidémie sévère., Le traitement par atorvastatine à 10 mg a été substitué à la simvastatine à 20 mg, à 20 mg pour 40 mg, à 40 mg pour la simvastatine à 40 mg plus résine et à 80 mg pour le traitement par simvastatine-fibrate-résine. Les profils lipidiques et d’innocuité ont été évalués. L’atorvastatine réduit le cholestérol total de 31±11-40±14% par rapport à 25±12-31±11%; les LDL de 38±16-45±18% par rapport à 31±18-39±18% et les triglycérides moyens géométriques de 29,3–37,3% par rapport à 16,6–24,8%, mais réduit les HDL de 11%±47% à thérapie à base de simvastatine. La LDL cible <3,5 mmol / l a été atteinte plus souvent avec l’atorvastatine (63% contre, 50%, p & lt; div id= »51efe87be5″>0.001). L’atorvastatine a augmenté la moyenne géométrique du fibrinogène de 12-20% par rapport à une chute de 0-6% avec la simvastatine (p≪0.001). Des effets secondaires ont été notés chez 10 à 36% des patients, y compris un cas de rhabdomyolyse, et 36% ont interrompu le traitement. Ces données suggèrent que l’atorvastatine est plus efficace que les traitements actuels à base de simvastatine pour atteindre les objectifs thérapeutiques chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, mais au détriment d’une augmentation possible des effets secondaires. Cette question doit être étudiée plus avant dans le cadre d’essais contrôlés randomisés.,

Introduction

le traitement de La génétique hyperlipidaemias pose un grave problème dans le domaine des thérapies cardiovasculaires. De nombreux patients ne parviennent pas à atteindre LDL <4,5 mmol/l sur les traitements actuels. La disponibilité récente de l’atorvastatine, un nouvel inhibiteur de l’hydroxy-méthyl-glutaryl-coA réductase (statine) capable d’abaisser les LDL de 60%, ainsi que les triglycérides, pourrait permettre à un nombre significatif de ces patients d’atteindre l’objectif thérapeutique souhaité de LDL <3.,5 mmol/l et triglycérides < 1,7 mmol/l. Cette étude observationnelle prospective a examiné l’efficacité de l’atorvastatine dans la réduction supplémentaire des LDL chez les patients atteints d’hyperlipidémies sévères par l’utilisation d’un régime médicamenteux dans lequel l’atorvastatine a remplacé les quatre traitements couramment utilisés en clinique. Ceux-ci comprenaient 20 mg de simvastatine, 40 mg de simvastatine, 40 mg de simvastatine plus cholestyramine et une trithérapie avec simvastatine, fénofibrate et cholestyramine.

méthodes

Cette étude a été conçue comme une étude prospective d’observation ouverte et a reçu l’approbation éthique., Le format a été conçu pour maximiser le recrutement.

Patients

Nous avons recruté 201 patients présentant une hyperlipidémie sévère n’atteignant pas un objectif de LDL de 2,5 mmol/l. Les Patients incapables de tolérer un traitement par statine antérieur ont été exclus.

plan de L’étude

Les Patients ont été recrutés dans quatre groupes en fonction de leur dose actuelle de simvastatine (20 ou 40 mg) et de la nécessité d’un traitement supplémentaire par cholestyramine (groupe 3) ou par fibrate et cholestyramine (groupe 4). Tous les patients suivaient un régime de stade II du NCEP et l’observance était surveillée par un examen diététique régulier., Ce régime comprend: <100 mg/jour de cholestérol, avec des <20% au total de calories que les graisses saturées et >50% de glucides. La consommation d’alcool était < 30 unités/semaine dans tous les cas. Un profil lipidique complet a été obtenu sur le traitement en cours, qui était resté stable pendant au moins 3 mois. Les Patients ont arrêté leur médicament actuel pendant 4 semaines pour permettre la vérification des profils lipidiques de base sur un traitement diététique seul., Après réexamen, ils ont été traités avec de l’atorvastatine 10-80 mg selon un protocole de réduction des LDL théoriquement adapté. Chaque groupe de 50 patients a commencé à suivre de nouveaux traitements comme suit: atorvastatine 10 mg pour la simvastatine 20 mg et 20 mg pour 40 mg; atorvastatine 40 mg pour la simvastatine 40 mg-32 g de cholestyramine/ jour; et atorvastatine 80 mg pour un traitement avec la simvastatine 40 mg-fénofibrate 200 mg-cholestyramine 32 g/jour. Après 12 semaines, les patients ont été examinés et les profils de lipide et de sécurité à jeun ont été répétés., Les Patients ont été invités à signaler leur évaluation des effets secondaires au cours de l’étude après avoir été informés que l’atorvastatine était susceptible d’être plus efficace que leur traitement actuel malgré une dose plus faible de médicament. Les paramètres lipidiques, le fibrinogène et la lipoprotéine (a) ont été obtenus à partir d’enregistrements antérieurs au point de temps de 3 mois après l’initiation de la simvastatine ou des traitements combinés.

analyses de laboratoire

le cholestérol Total et les triglycérides ont été mesurés sur un analyseur Vitros 950. Le HDL a été mesuré après séparation des composants LDL par une méthode détergente anionique (Sigma Biochemical)., Les apolipoprotéines A1, A2, B, lipoprotéines (a) et fibrinogène ont été mesurées par analyse turbidimétrique sur un analyseur Cobas fara II. Le profil d’innocuité comprenait l’évaluation des tests de la fonction hépatique: alanine transaminase (ALT), gamma-glutamyl transférase (GGT) et l’enzyme musculaire créatine kinase (CK).

analyse des données

les résultats ont été analysés par le test T de student apparié pour les variables normalement distribuées dans la population. Les Variables présentant des distributions asymétriques ont été naturellement transformées logarithmiquement avant l’analyse., Des comparaisons ont été effectuées par Wilcoxon signed rank test pour toutes les variables qui ont montré un biais significatif même après la transformation. Comme la limite de détection des lipoprotéines (a) était de 7,5 mg/dl et que des variances élevées sont courantes à ces faibles concentrations, seuls les patients présentant des résultats de lipoprotéines (a) deux fois supérieurs à la limite de détection ont été analysés. Les différences dans la réalisation des objectifs ont été évaluées par analyse χ2 avec correction de Yates.

résultats

données démographiques

Le recrutement était de 96% des patients identifiés comme appropriés. Les patients des quatre groupes étaient également âgés de 54,0 à 56,0±12.,0 ans, et 50-56% étaient des hommes dans chaque groupe. Parmi les patients, 56% présentaient une hypercholestérolémie familiale définie (HF) sur la base d’antécédents autosomiques dominants de maladie coronarienne précoce (<60 ans) dans la famille et, dans certains cas, des xanthomes tendineux et 16% une hyperlipidémie familiale combinée (HF) confirmée par la présence d’une hyperlipidémie chez d’autres membres de la famille. Les autres présentaient des hyperlipidémies polygéniques sévères (>8 mmol/l), mais avaient souvent des antécédents familiaux de maladie coronarienne ou d’accident vasculaire cérébral avant l’âge de 70 ans., Les caractéristiques initiales des patients étudiés sont présentées dans le tableau 1.

traitement médicamenteux

tous les patients avaient été traités par la simvastatine avec 27,8% recevant 20 mg, 69,6% recevant 40 mg et 2,5% recevant 40 mg bd. Un traitement supplémentaire par cholestyramine a été pris par 44% des patients et 25% ont reçu 200 mg de fénofibrate micronisé supplémentaire. Le traitement par Cholestyramine a été pris lors de l’interrogatoire sous la forme de sachets de 2,3×8 g/jour, par opposition aux 4×8 g initialement prescrits. L’atorvastatine a été prescrit à des doses de 10 mg (29%), 20 mg (27%), 40 mg (19%) et 80 mg (25%).,

lipides et apolipoprotéines

tous les patients sont revenus à un taux de cholestérol total inférieur à 5% de la présentation initiale à l’arrêt du traitement. L’atorvastatine était généralement bien tolérée et efficace dans chaque groupe de patients. Les résultats de ses effets sur les variables lipidiques sont présentés dans le tableau 2. L’atorvastatine a réduit le cholestérol total de 31±11-40±14% par rapport à 25±12-31±11%; les LDL de 38±16-45±18% par rapport à 31±18-39±18% et les triglycérides moyens géométriques de 29,3–37,3% par rapport à 16,6–24,8% par rapport aux régimes à base de simvastatine., L’atorvastatine était plus efficace aux doses plus faibles que les schémas à base de simvastatine, mais 80 mg n’étaient pas significativement meilleurs que la trithérapie simvastatine-fénofibrate-cholestyramine. À 80 mg, l’atorvastatine a réduit significativement les HDL de 11%±47% en moyenne, avec de grandes variations dans la réponse individuelle par rapport à une augmentation de 16%±34% avec les traitements à base de simvastatine. Des réductions de HDL à < des valeurs initiales de 70% ont été notées dans 1,5% avec un traitement à l’atorvastatine, comparativement à 0,7% avec des régimes à la simvastatine., Ceci peut être atténué par un déplacement du profil HDL vers des particules HDL-2 (Lp : A1) contenant apoA-1 seul à toutes les doses d’atorvastatine. Les effets de l’atorvastatine sur les apolipoprotéines (apo)A1, A2 et B étaient par ailleurs similaires à ceux des sous-fractions des lipoprotéines.

un certain nombre d’indices de succès du contrôle biochimique des lipides ont été évalués et sont détaillés dans les tableaux 3 et 4. L’atorvastatine a significativement amélioré les indices de succès du traitement aux cibles LDL de <3,5 mmol/L et< 2.,5 mmol/l and for forward and reverse cholesterol transport: LDL : HDL ratio (<3.5 or <2.5), apoB : apoA1 ratio (<1.25 or <1.00) (p<0.05) except at 80 mg. The index of total apolipoprotein B particle series saturation (non-HDL cholesterol : apoB) was significantly improved by atorvastatin at all doses compared with simvastatin-based regimens (p<0.001)., Aucune différence n’a été observée dans l’indice de saturation des HDL (rapport HDL : apoA1) à n’importe quelle dose avec l’un ou l’autre schéma thérapeutique. L’atorvastatine a significativement amélioré le nombre de patients atteignant les objectifs LDL (23% contre 10%), LDL : HDL (64% contre 44%) et apoB : rapport A1 (71% contre 42%) par rapport à la simvastatine (p<0,001), comme indiqué dans le tableau 4.

autres facteurs de risque

profil D’innocuité biochimique

Les résultats du profil d’innocuité biochimique sont présentés au Tableau 2. Une légère augmentation proportionnelle à la dose a été observée dans les ALT et CK avec l’atorvastatine., Cet effet était significativement plus important que celui observé avec la simvastatine, et une augmentation significative par rapport aux valeurs initiales à toutes les doses. Dans quelques cas seulement avec la simvastatine (6,5%) ou l’atorvastatine (11%), les résultats des ALAT ont été augmentés en dehors des limites de référence (55 UI/l). Six patients (3%) présentaient des ALAT suffisamment élevés (>165 UI/l) pour justifier une réduction de la dose utilisée (quatre) ou l’arrêt du traitement (deux). La GGT a été significativement augmentée à la dose la plus élevée de simvastatine et aux deux doses les plus élevées d’atorvastatine., Aucun des cas d’augmentation sévère des ALAT avec traitement n’a été associé à une consommation excessive d’alcool (>30 unités/semaine). Un patient a développé une augmentation grave de la CK sous atorvastatine (vide infra).

profil des effets secondaires

l’incidence et les principaux effets secondaires sont énumérés au Tableau 5. Une incidence dose-proportionnelle des effets secondaires a été observée et 36% des patients présentant des effets secondaires déclarés ont demandé d’arrêter le traitement par atorvastatine. Il y avait un excès d’effets secondaires gastro-intestinaux., Une diarrhée a été observée chez 14 patients, tandis que 10 patients ont développé une éruption érythémateuse, cinq patients ont rapidement pris du poids (>3 kg) au cours de la période d’étude malgré les conseils diététiques, et huit ont souffert d’épanchements articulaires et de douleurs articulaires aiguës. Quatre patients ont signalé une myalgie réduite et deux ont eu moins de maux de tête après l’arrêt du traitement par la simvastatine.,

effets indésirables graves

Un patient a développé une myosite sévère frôlant la rhabdomyolyse avec 10 mg d’atorvastatine, avec une myalgie sévère et une élévation significative de la CK (×50) sans preuve de myoglobinurie ou de détérioration de la créatinine. Cet événement a résolu après 4 semaines de congé du médicament.

Discussion

Les Patients atteints d’hyperlipidémies sévères, dont beaucoup ont une hypercholestérolémie familiale ou des hyperlipidémies familiales combinées, ont un mauvais pronostic, car il est difficile d’atteindre les niveaux cibles de LDL<3.,5 mmol/l en prévention primaire ou <2,5 mmol/l après des événements ou une intervention chirurgicale avec les thérapies actuelles. Peu d’études ont examiné l’utilité de l’atorvastatine dans le traitement de ce groupe de patients. Les seules données proviennent d’essais contrôlés randomisés (Ecr) dans d’autres populations où les comparaisons ont été faites avec des doses similaires d’autres agents.2-4 la conception de l’étude dans ce domaine est difficile, car les ECR placebo à long terme sont contraires à l’éthique dans cette population., L’échelle nécessaire d’un essai comparatif randomisé n’a pas permis d’utiliser ce plan dans une étude d’un seul centre portant sur une maladie modérément rare. Une conception multicentrique introduirait des variables supplémentaires dans toute analyse et nécessiterait donc des nombres plus importants. Les modèles d’essais croisés sont supérieurs aux modèles d’essais ouverts, mais causent des difficultés de recrutement et, par conséquent, biaisent la sélection des patients. Ils nécessitent également de longues phases de lavage multiples, ce qui poserait des problèmes éthiques., Les essais randomisés donnent des estimations précises des effets secondaires physiologiques, mais sous-estiment les problèmes psychologiques de la conformité aux médicaments/comprimés. L’observance est un facteur important dans la pratique clinique, en particulier dans des conditions asymptomatiques telles que l’hyperlipidémie, et est mieux évaluée dans des populations d’essai homogènes où le recrutement peut être maximisé. Le recrutement aux essais contrôlés randomisés (ECR) de patients admissibles est d’environ 30% dans notre centre, et moins si un traitement est perçu par ce groupe de patients bien informés comme moins efficace., Par conséquent, la conception d’essai ouvert prospectif à Recrutement consécutif dans un seul centre a été adoptée pour réduire les biais de sélection ou de sélection, maximiser le recrutement et éviter la nécessité d’analyser les résultats par intention de traitement. Des essais comparatifs randomisés à grande échelle sont toutefois essentiels pour assurer le suivi des résultats initiaux de ce type d’étude.

dans cette étude, l’atorvastatine à des doses de 10-20 mg était supérieure aux traitements à base de simvastatine 20-40 mg, car elle réduisait le cholestérol LDL de plus du double de la dose de simvastatine avec/sans cholestyramine., De même, il a réduit les triglycérides plus que le traitement précédent et a augmenté les HDL de 2 à 5% aux deux doses inférieures de plus que ce qui avait été atteint lors du traitement précédent. Ces résultats sont meilleurs à des doses plus faibles mais pas plus élevées que ceux observés dans L’étude des courbes comparatives des statines dans une population générale, qui a montré une équivalence de 10 mg d’atorvastatine et de 20 mg de simvastatine.4

dans cette étude, l’efficacité de l’atorvastatine 80 mg ne diffère pas significativement de la thérapie combinée, réduisant le cholestérol LDL de 45%±18% 5,6 par opposition aux 60% observés dans les premières études.,7 une réduction de 11% des HDL par rapport aux valeurs initiales, avec de grandes variations individuelles, a été notée avec l’atorvastatine 80 mg. Des effets similaires sur les HDL ont été observés dans L’étude CURVES.4 ce groupe a déjà publié des données sur les effets de 80 mg d’atorvastatine pendant 3 mois chez 63 patients par rapport au traitement combiné fénofibrate-simvastatine.,5 notamment, les paramètres lipidiques s’étaient peu améliorés avec la trithérapie par rapport à la thérapie combinée statine-fibrate, indiquant que soit le traitement par la cholestyramine interférait avec l’absorption des autres médicaments, soit que l’observance de la cholestyramine par le patient était pire que celle admise.

Les effets de l’atorvastatine sur les triglycérides observés dans une étude portant sur 56 patients hypertriglycéridémiques ont été reproduits dans cette étude. L’atorvastatine a réduit les triglycérides significativement plus que les traitements précédents à toutes les doses.,8 la réduction des triglycérides est une propriété de toutes les statines et dépendante à la fois des triglycérides basaux et de la puissance de réduction des LDL9 via des actions sur le métabolisme des apolipoprotéines B10, cette action pourrait donc être partiellement expliquée par la plus grande efficacité de réduction des LDL de l’atorvastatine.

Il existe peu de données sur les effets de l’atorvastatine sur les facteurs de risque non classiques de l’athérosclérose.11 bien que la lipoprotéine (a) et le fibrinogène aient été établis depuis longtemps comme facteurs de risque cardiovasculaire, avec un risque accru relatif de 1,3–2.,2 pour les concentrations >30 mg/dl et >3,5 g/l, respectivement, aucun essai n’a démontré que la réduction de ces facteurs de risque à elle seule peut être bénéfique.12 nous avons précédemment montré dans un sous-groupe de 89 patients de cette étude que l’atorvastatine augmente le fibrinogène plasmatique médian à 12 semaines de 22,2%.13 certains rapports anecdotiques dans des études sur des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale ont suggéré que l’atorvastatine peut augmenter le fibrinogène de 28% à 80 mg une fois par jour et de 63% à 40 mg deux fois par jour à 4-6 semaines.,14 cependant, cela diffère des données obtenues dans les essais contrôlés randomisés avec l’atorvastatine en utilisant différentes échelles de temps et différentes populations de patients qui montrent une augmentation de 5% à 52 semaines et peu d’effet à 16 Semaines.3,8,14 il y a des preuves anecdotiques pour un effet aigu semblable quoique moindre de simvastatin,15 mais ceci encore n’a pas été reproduit dans de plus grandes études. Les résultats complets de cette étude confirment nos données antérieures et confirment une différence entre l’atorvastatine et la simvastatine dans les effets sur le fibrinogène., La zone des effets hématorhéologiques des hypolipidémiants est confuse et nécessite une étude plus approfondie. L’effet observé dans cette étude pourrait être transitoire, limité aux patients présentant un groupe d’hyperlipidémies génétiques, un marqueur de moindre consommation de fibrinogène après stabilisation des plaques athéromateuses, ou un marqueur de dysfonctionnement hépatique léger. Sa signification à long terme est également incertaine et des données sont attendues sur les effets de l’atorvastatine sur la progression et les événements de la maladie coronarienne.

les Données sur les effets de l’atorvastatine sur la lipoprotéine Lp (a) sont limitées., Les valeurs inférieures ont été exclues de l’analyse dans cette étude, en raison de problèmes de reproductibilité des résultats des essais de Lp(a). Dans cette étude, l’atorvastatine a réduit la Lp (a) moins que la simvastatine lorsque les niveaux de Lp(a) >15 mg/dl ont été considérés. Auparavant, nous avons montré que la dose de 10 mg d’atorvastatine peut augmenter la Lp plasmatique (a) chez les patients au-dessus de la concentration plasmatique seuil cliniquement significatif de 30 mg/dl (0,3 g/L), mais dans l’étude complète, l’atorvastatine a réduit la Lp(a) moins que la simvastatine (27% contre 30%), bien que les réponses individuelles aient été très variables.,16,17 dans des publications antérieures, 8,13 l’atorvastatine avait des effets similaires sur la Lp (a) à la simvastatine, bien que la variance du dosage à de faibles concentrations aurait dilué toute différence.

le profil des effets secondaires de l’atorvastatine a été similaire à celui des autres statines dans les essais cliniques contrôlés randomisés dans la population générale.18 cependant, nos résultats sont en désaccord avec cela, montrant une incidence de 10 à 36% des effets secondaires avec l’atorvastatine dépendante de la dose chez les patients atteints d’hyperlipidémie sévère., Une patiente a souffert d’une myosite sévère frôlant la rhabdomyolyse avec 10 mg d’atorvastatine, mais elle s’est complètement rétablie. Tous les patients n’avaient eu aucun problème antérieur avec le traitement par la simvastatine, mais quatre ont signalé une diminution des symptômes de myalgie et deux ont signalé une réduction des maux de tête à l’arrêt de la simvastatine., Il s’agit d’une population très conforme et souffrant depuis longtemps de patients plus susceptibles de tolérer les effets secondaires compte tenu des antécédents de maladie coronarienne dans la famille, et on s’attendrait donc à sous-estimer l’incidence des effets secondaires et à être plus réticents à arrêter le traitement avec un hypolipidémiant. Une forte augmentation des effets secondaires cliniques serait attendue à des doses plus élevées de médicaments nécessaires pour prendre en charge de manière adéquate de nombreux patients atteints d’hypercholestérolémie familiale, et cela a été observé avec les deux régimes., Pourtant, le profil des effets secondaires de l’atorvastatine était pire que les schémas à base de simvastatine à toutes les doses dans cette étude avec, comme on pouvait s’y attendre, la plupart des effets secondaires à 80 mg. Il existe peu de données comparatives chez ce type de patient sur les doses plus élevées de simvastatine utilisées chez cinq patients (80 mg) dans cette étude, mais une petite étude de simvastatine 80 mg et 160 mg a montré une augmentation similaire des effets secondaires à une dose de 160 mg par jour.19 l’incidence des effets secondaires avec la simvastatine à 80 mg était comparable à celle de 40 mg.,19 le profil des effets secondaires de l’atorvastatine diffère des attentes en ce que 5% des patients ont signalé des éruptions cutanées, y compris un cas d’érythème nodeux, 4% de douleurs articulaires ou de gonflement articulaire et 3% de prise de poids (>3 kg en 3 mois) ainsi que d’autres effets secondaires reconnus du traitement par statine. Le rôle, en pratique, des effets secondaires biochimiquement définis est difficile à établir, car de grandes élévations de la CK sont rares en l’absence de rhabdomyolyse, et les élévations de la CK ont peu de corrélation avec l’incidence de la myalgie., De grandes élévations des ALT (>165 UI/L; limite de référence supérieure de 3×) sont utilisées comme indicateurs possibles de l’hépatite induite par le médicament et sont une indication pour l’arrêt du traitement médicamenteux. Ceux-ci ont été observés chez six (3%) patients sous atorvastatine, ce qui implique que ce médicament peut nécessiter une surveillance initiale plus fréquente que les traitements à base de simvastatine.,

En résumé, l’atorvastatine est plus efficace, à des doses plus faibles que la simvastatine pour traiter les cas d’hyperlipidémie sévère, mais cela se fait au prix d’une augmentation possible des effets secondaires et du fibrinogène, d’une réduction des HDL à 80 mg et d’une réduction moindre de la Lp(a).