Les médicaments contre la fibrose kystique ciblent les protéines malformées à la racine de la maladie

Au cours de deux décennies passées à développer des traitements pour la maladie pulmonaire génétique Fredrick van Goor a eu des centaines de conversations avec des patients. Mais il se souvient d’un en particulier.,

la discussion portait sur la génétique de la fibrose kystique, une maladie qui se développe lorsqu’une personne hérite de deux copies défectueuses du gène du régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR). Ce gène code la protéine CFTR, qui réside dans la membrane cellulaire et transporte les ions chlorure et bicarbonate hors de la cellule. Plus de 2 000 variantes de CFTR ont été identifiées, et plus de 350 d’entre elles sont connues pour produire une perturbation suffisante de la fonction de la protéine pour déclencher l’état débilitant et raccourcissant la vie.,

l’accent de la conversation était sur les iniquités inévitables de la médecine personnalisée, qui peut être très efficace pour les personnes qui répondent à certains critères, mais laissera les autres derrière — comme ce fut le cas pour ce patient. ” Il l’a décrit comme étant sur un navire en perdition, alors que tous les autres canots de sauvetage sont partis », se souvient Van Goor. « Cette image a collé avec moi. »

Van Goor, responsable de la recherche sur la fibrose kystique chez Vertex Pharmaceuticals à San Diego, en Californie, a joué un rôle majeur dans la construction du plus grand canot de sauvetage pour la fibrose kystique à ce jour: le médicament combiné à succès Trikafta., Le médicament a réalisé des ventes de 420 millions de dollars américains au cours des 10 premières semaines suivant son lancement à la fin de 2019, dépassant de loin les attentes.

« je pense que cela a fait une grande différence”, déclare Martina Gentzsch, biologiste moléculaire qui étudie le CFTR à L’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. « Le succès de la clinique justifie vraiment qu’il s’agisse d’un traitement absolument exceptionnel. »Trikafta est indiqué pour les personnes atteintes de fibrose kystique qui portent au moins une copie d’une mutation connue sous le nom de F508del., Il s’agit de la mutation de la fibrose kystique la plus courante, présente chez plus de 80% des plus de 90 000 personnes atteintes de fibrose kystique dans le monde.

L’avènement des thérapies de la fibrose kystique qui ciblent des mutations CFTR spécifiques a remodelé la compréhension des scientifiques sur la façon de regrouper les mutations incroyablement diverses en classes, et a stimulé le développement d’approches pour tester l’efficacité des médicaments. Il est également inspirant des efforts pour trouver des traitements pour les patients qui ont été laissés pour compte — pour élargir la flotte de canots de sauvetage.,

travail méthodique

Il y a deux décennies, les seules thérapies pour la fibrose kystique traitaient les symptômes de la maladie, telles que la thérapie physique pour éliminer le mucus des poumons et les antibiotiques pour traiter les infections. La fondation de la fibrose kystique, une organisation à but non lucratif basée à Bethesda, Maryland, voulait encourager le développement de traitements qui cibleraient la cause sous-jacente de la maladie., La fondation a conclu un accord avec Aurora Biosciences, une société de San Diego spécialisée dans le criblage à haut débit, pour rechercher des composés susceptibles d’améliorer la fonction des protéines défectueuses produites par des gènes CFTR défectueux. Lorsque Vertex Pharmaceuticals, dont le siège social est situé à Boston, dans le Massachusetts, a acheté la société en 2001, elle a poursuivi le programme, ajoutant sa propre expertise dans la synthèse de molécules pour élargir la recherche de ce que l’on appelle les modulateurs CFTR.

du point de vue d’aujourd’hui, L’approche ressemble à « une évidence”, dit Van Goor., Mais il se souvient qu’à l’époque, le programme de fibrose kystique était connu en interne sous le nom de « projet fantastique”. Personne ne savait s’il serait possible de trouver une molécule pour inverser les effets d’une mutation particulière sur la fonction protéique, car cela n’avait jamais été fait auparavant, pour aucune maladie.

Van Goor raconte l’histoire comme un travail méthodique qui se traduit par des progrès réguliers et progressifs — mais pas sur un chemin tout à fait simple., L’équipe savait qu’elle voulait un traitement qui pourrait sauver la fonction de F508del CFTR, car cela aiderait le plus grand groupe de personnes atteintes de fibrose kystique. Mais F508del est une cible compliquée.

différentes mutations CFTR ont des effets différents. Certains empêchent la synthèse de toute protéine ou entraînent trop peu de protéines; d’autres produisent une protéine qui ne parvient jamais à sa place dans la membrane cellulaire, ne fonctionne pas efficacement lorsqu’elle y arrive ou n’y reste pas aussi longtemps qu’il le devrait. Différentes catégories de médicaments modulateurs CFTR ciblent ces différents problèmes., De plus, les scientifiques réalisent de plus en plus que de nombreuses mutations entraînent de multiples catégories de dysfonctionnement.

dans le cas de F508del, la perte d’un seul acide aminé environ un tiers du chemin le long de la protéine CFTR conduit à deux défauts: la protéine résultante a du mal à se frayer un chemin vers la membrane cellulaire, et les quelques copies de la protéine qui y arrivent ne fonctionnent pas très bien, car la partie de la protéine qui forme un canal à travers la membrane cellulaire ne s’ouvre pas et ne se ferme pas correctement.,

L’équipe de Vertex savait donc qu’elle aurait besoin d’une combinaison d’au moins deux médicaments: un correcteur pour aider à stabiliser la protéine mutante F508del et la ramener à la surface cellulaire, et un potentiateur pour l’aider à fonctionner une fois,

Les chercheurs ont fini par résoudre le deuxième problème en premier: ils ont identifié un potentiateur, baptisé ivacaftor, qui aide le canal de la protéine CFTR à rester ouvert. À elle seule, la molécule ne suffirait pas à restaurer la fonction de F508del CFTR. Mais cela pourrait faire une différence pour les personnes atteintes d’une mutation connue sous le nom de G551D, qui affecte uniquement l’ouverture et la fermeture du canal membranaire.,

en 2012, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et L’Agence européenne des médicaments ont approuvé l’ivacaftor, vendu sous le nom commercial Kalydeco, pour les personnes atteintes de fibrose kystique qui ont au moins une copie de G551D. G551D représente un peu plus de 2% de tous les allèles de la fibrose kystique, ou Pourtant, voici la preuve que le « projet fantastique » pourrait donner des résultats dans la réalité.

le Mélange et l’appariement

Ensuite, l’équipe a tourné son attention vers des correcteurs., Les chercheurs ont identifié un candidat prometteur, lumacaftor, qui pourrait agir avec l’ivacaftor pour améliorer la fonction de F508del CFTR. Cette thérapie combinée, appelée Orkambi, a été approuvée en 2015 pour les personnes qui ont deux copies de la mutation F508del — environ 42% des personnes atteintes de fibrose kystique dans le monde. Un correcteur amélioré, tezacaftor, a ensuite été combiné avec le potentiateur ivacaftor et approuvé en 2018 sous le nom de marque Symdeko pour la même population, ainsi que pour ceux avec une copie de F508del plus l’une des 17 autres mutations sur le deuxième allèle CFTR., Enfin, pour produire Trikafta, L’équipe de Vertex a ajouté un deuxième correcteur, elexacaftor, aux deux médicaments qui composent Symdeko.

Les deux correcteurs de Trikafta travaillent sur différentes parties de la protéine CFTR et, ensemble, ils ont un effet synergique. La combinaison est si efficace pour améliorer la fonction de F508del CFTR qu’elle peut bénéficier à quiconque ne porte qu’une seule copie de la mutation F508del, quelle que soit la mutation qu’ils portent sur l’autre allèle — laissant un autre grand groupe de personnes dans le canot de sauvetage.

« C’est très prometteur., Cela ne fait aucun doute”, explique le biologiste moléculaire Gergely Lukacs. Mais Lukacs, qui étudie la fonction CFTR à L’Université McGill à Montréal, Canada, avertit que les avantages à long terme de Trikafta ne sont pas encore clairs, et dit que l’expérience passée suggère que les attentes devraient rester modestes jusqu’à ce que plus de données réelles aient été accumulées. Par exemple, Kalydeco a montré des effets initiaux spectaculaires chez les personnes atteintes de mutations G551D, mais s’est avéré incapable de stopper le déclin de la fonction pulmonaire à long terme — peut-être en raison de lésions pulmonaires préexistantes. Quelque chose de similaire pourrait se produire avec Trikafta., « Nous devons attendre et voir,” dit Lukacs.

Vertex mène actuellement des essais cliniques de Trikafta chez des participants plus jeunes (l’approbation initiale concerne les personnes âgées de 12 ans et plus), comme il l’a fait avec ses médicaments précédents contre la fibrose kystique. L’objectif final de la société est d’avoir une série de thérapies qui pourraient être initiées chez les nourrissons peu de temps après le diagnostic — et ainsi, on l’espère, empêcher les lésions pulmonaires de s’installer et améliorer les résultats à long terme.,

la société prévoit de garder ses autres médicaments contre la fibrose kystique sur le marché, bien qu’elle s’attende à ce que la plupart des patients passent éventuellement au Trikafta en raison de son efficacité potentiellement plus grande. L’équipe Vertex continue également de tester d’autres molécules qui pourraient devenir des composants de médicaments combinés améliorés à l’avenir. Une nouvelle version de l’ivacaftor est en cours d’essais cliniques de phase II, tout comme une molécule correctrice potentielle.

Vertex n’est pas non plus la seule entreprise à la recherche de ces médicaments., La société pharmaceutique AbbVie à Chicago, dans l’Illinois, teste plusieurs potentiateurs et correcteurs dans le cadre d’essais cliniques de phase I et II. Flatley Discovery Lab et Proteostasis Therapeutics, tous deux à Boston, ont chacun un potentiateur et un correcteur dans les essais humains.

à mesure que les correcteurs prolifèrent, il sera de plus en plus important de comprendre sur quelle partie de la protéine CFTR chaque correcteur agit, explique Lukacs. Les scientifiques peuvent concevoir des thérapies combinées plus efficaces, explique-t-il, en incluant des composés qui ont différents mécanismes d’action ou différents sites de liaison.,

D’autres types de modulateur CFTR sont également en développement: des amplificateurs pour améliorer le flux d’ions chlorure à travers le canal CFTR, et des stabilisateurs pour prolonger la durée de vie de la protéine dans la membrane cellulaire. Le développement ultérieur de ces approches pourrait fournir des traitements pour les personnes atteintes de certaines des rares mutations de la fibrose kystique qui ne répondent pas aux médicaments existants — mais peu de candidats dans ces classes ont participé à des essais cliniques.

Un médicament pour chaque patient?,

L’effort pour développer des modulateurs CFTR, et surtout le désir de trouver des traitements pour les mutations rares, a changé la façon dont les scientifiques comprennent les mutations qui causent la maladie. Classiquement, ces mutations sont triées en six classes sur la base de leurs effets sur la structure et la fonction des protéines. Mais il s’est avéré que toutes les mutations de la même classe ne répondent pas au même modulateur CFTR. Ce qui complique encore les choses, parfois des mutations dans différentes classes pourraient néanmoins être ciblées par le même médicament.,

« alors que nous sommes de plus en plus conscients des différentes propriétés du CFTR, rien n’est simple”, explique Garry Cutting, généticien clinique à L’Université Johns Hopkins de Baltimore, dans le Maryland. Cutting a été l’un des nombreux scientifiques qui ont proposé de classer les protéines CFTR en tant que « thératypes », un système qui intègre également la façon dont les mutations répondent à différents modulateurs CFTR.

l’idée de theratyping était de « rendre plus facile de rendre ces médicaments disponibles pour autant de patients que possible, en particulier s’ils sont porteurs d’une variante rare”, Cutting dit. La Coupe dirige CFTR2.org, une base de données de référence gérée conjointement par Johns Hopkins et la Cystic Fibrosis Foundation qui documente les variantes CFTR. La base de données a d’abord été créée pour aider au diagnostic, mais est devenue un référentiel pour les informations de thératypage.,

Dans le même temps, les chercheurs ont trouvé des moyens pour tester l’efficacité des médicaments sur les mutations rares. Les essais cliniques à grande échelle ne sont pas pratiques dans ces cas, dit Van Goor: « Comment obtenir l’approbation des médicaments quand il n’y a qu’une ou deux personnes dans le monde avec cette mutation particulière?” Pour contourner ce problème, des chercheurs commerciaux et universitaires ont utilisé des systèmes de culture cellulaire pour recueillir des données sur la susceptibilité de mutations rares à différents médicaments., Sur la base de données in vitro, Vertex a obtenu L’approbation de la FDA pour l’utilisation de ses médicaments chez les personnes présentant plusieurs mutations rares — une première pour l’agence de réglementation.

de telles stratégies ont élargi la portée de certains médicaments de Vertex. Kalydeco a été approuvé pour 37 mutations rares supplémentaires qui, comme G551D, affectent principalement l’ouverture et la fermeture des canaux. La population admissible à la Trikafta pourrait augmenter de la même manière, prédit Lukacs.,

canaliser de nouveaux traitements

pourtant, même une suite complète de modulateurs CFTR est susceptible de laisser de côté un groupe de personnes atteintes de fibrose kystique: les 7% environ qui ne produisent aucune protéine CFTR.

certains traitements potentiels pour ce groupe pourraient être utiles pour toutes les personnes atteintes de fibrose kystique. La thérapie génique promet un moyen de guérir la maladie en s’attaquant à la cause profonde. Il existe également des médicaments qui améliorent ou inhibent la fonction d’autres protéines, en plus du CFTR, qui transportent les ions chlorure ou sodium hors de la cellule., L’amélioration des performances de ces protéines à canaux ioniques pourrait aider à compenser le manque de CFTR fonctionnel.

D’autres approches pour aider les personnes qui ne fabriquent aucune protéine CFTR seraient plus spécifiques à la mutation. Beaucoup de ces mutations entraînent ce qu’on appelle un codon d’arrêt prématuré, qui écrit essentiellement « la fin » au milieu des instructions de fabrication de protéines du gène. Cela provoque le ribosome, l’usine de protéines de la cellule, pour produire une protéine tronquée, non fonctionnelle.

Les médicaments à lire sont une solution possible à ce problème., Ces molécules induisent le ribosome à sauter sur le signal d’arrêt errant et produisent une protéine fonctionnelle légèrement modifiée mais pleine longueur.

l’antibiotique gentamicine est connu pour augmenter modestement la lecture, mais il est trop toxique pour une utilisation à long terme. Les scientifiques recherchent des candidats plus sûrs, mais il n’existe aucun moyen systématique de les trouver. ” Il devrait y en avoir, mais il n’y a pas beaucoup de moyens de tromper le ribosome », explique Alexandre Hinzpeter, qui étudie les thérapies de modulation des protéines à L’agence de recherche biomédicale INSERM à Paris.,

trouver un traitement pour les personnes atteintes de codons d’arrêt prématurés est également susceptible de nécessiter de contourner la désintégration Non-sensée, une sorte de processus de relecture cellulaire qui se débarrasse des instructions aberrantes de codage des protéines, ou des transcriptions, avant même qu’elles n’atteignent le ribosome. Mais cela nécessite un étalonnage minutieux: perturber trop ce processus pourrait avoir des effets désastreux sur le fonctionnement global de la cellule. ” Vous devez trouver un moyen de protéger votre transcription que vous ciblez, mais garder le reste de la cellule avec une quantité normale de désintégration Non-sensée », explique Hinzpeter.,

de nombreuses maladies génétiques impliquent des mutations qui introduisent des codons d’arrêt prématurés. Donc, en théorie, une thérapie développée pour la fibrose kystique pourrait également aider les personnes atteintes d’autres conditions, dit Hinzpeter. Cependant, ce n’est pas toujours pan dans la pratique. Un médicament de lecture appelé ataluren a été approuvé pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne, mais a échoué dans les essais de fibrose kystique.

ces problèmes signifient qu’il pourrait prendre autant de temps, d’efforts et d’investissements pour trouver des traitements pour les 10% derniers des personnes atteintes de fibrose kystique que pour les 90% premiers, dit Van Goor., Mais, ajoute – t-il, faisant écho à la détermination des scientifiques universitaires et des sociétés pharmaceutiques, « nous ne pouvons laisser personne de côté.”