Dillon au Festival du film de Tribeca 2009
en 1978, Jane Bernstein et un ami aidaient le réalisateur Jonathan Kaplan à lancer le drame adolescent violent Over the Edge quand ils ont trouvé Dillon en cours de coupe au Collège Hommocks à Larchmont. Dillon a auditionné pour un rôle et a fait ses débuts dans le film. Le film a reçu une sortie régionale limitée en salles en mai 1979 et n’a rapporté qu’un peu plus de 200 000$., La performance de Dillon a été bien accueillie, ce qui a conduit à son casting dans deux films sortis l’année suivante: la comédie sexuelle pour adolescents Little Darlings, dans laquelle le personnage de Kristy McNichol perd sa virginité face à un garçon du camp de l’autre côté du lac, joué par Dillon, et la dramédie pour adolescents plus sérieuse My Bodyguard, où il Les films, sortis respectivement en Mars et juillet 1980, ont été des succès au box-office et ont fait connaître Dillon auprès du Public adolescent.,
un autre des premiers rôles de Dillon était dans le spécial Jean Shepherd PBS The Great American four of July and Other Disasters. Les seules copies disponibles de ce film sont stockées à L’UCLA, où un différend juridique le rend indisponible pour le public.
L’un de ses rôles suivants a été dans Liar’s Moon, où il a joué Jack Duncan, un pauvre garçon du Texas follement amoureux de la fille d’un riche banquier. Au début des années 1980, Dillon a également eu des rôles importants dans trois adaptations de romans de S. E. Hinton: Tex (1982), The Outsiders (1983) et Rumble Fish (1983)., Les trois films ont été tournés à Tulsa, Oklahoma, la ville natale de Hinton. Les Outsiders et Rumble Fish ont fait travailler Dillon avec Francis Ford Coppola et Diane Lane. Il les a suivis avec le Flamingo Kid en 1984. Il fait ses débuts à Broadway avec la pièce The Boys of Winter en 1985. Dillon a fait du travail de voix off dans le film documentaire Dear America: Letters Home from Vietnam en 1987. En 1985, Dillon a été nommé dans les paroles de la chanson de Roger Daltrey « After the Fire » (écrite par Pete Townshend). En 1989, Dillon a été acclamé par la critique pour sa performance en tant que toxicomane dans Drugstore Cowboy de Gus Van Sant.,
Dillon a continué à travailler au début des années 1990 avec des rôles dans des films comme Singles (1992). Il a connu une résurgence lorsqu’il a joué le mari de Nicole Kidman dans To Die For (1995), ainsi que des rôles principaux dans Wild Things (1998) et There’s Something About Mary (1998), pour lequel il a reçu un MTV Movie Award du meilleur méchant.
en 2002, il écrit et réalise le film City of Ghosts, avec lui-même, James Caan et Gérard Depardieu. En 2005, il a joué dans Factotum, une adaptation cinématographique d’une œuvre autobiographique de Charles Bukowski., Deux ans plus tard, il reçoit des éloges de la critique et obtient des nominations aux Golden Globes et aux Oscars pour son rôle dans Crash, un film coécrit et réalisé par Paul Haggis. En 2005, Dillon a joué dans Herbie: Fully Loaded de Disney et le 11 mars 2006 a animé Saturday Night Live, dans lequel il a imité Greg Anderson et Rod Serling dans des sketches.
Dillon a joué dans la comédie You, Me and Dupree, face à Kate Hudson et Owen Wilson. Le film a ouvert le 14 juillet 2006., Le 29 septembre 2006, Dillon a reçu le prix Premio Donostia au Festival International du film de San Sebastián.
Dillon a contribué sa voix en tant que narrateur, Sal Paradise, dans une version de livre audio du roman de Jack Kerouac sur la route. En 2006, il a raconté une Fois dans une Vie: L’Extraordinaire Histoire de la New York Cosmos.
Dillon est apparu dans plusieurs clips au cours de sa carrière. Il a fait une apparition en tant que détective dans le clip Bad Girl de Madonna qui met également en vedette Christopher Walken., Dillon est apparu en 1987 dans le clip de « Fairytale of New York » du groupe folk-punk irlandais The Pogues, jouant un flic qui escorte le chanteur Shane MacGowan dans le « drunk tank ». En 2007, le groupe Dinosaur Jr.a engagé Dillon pour diriger la vidéo de leur single « Been There All The Time » de L’album Beyond. Cette année-là, il a joué dans L’épisode « Midnight Towboy »des Simpson. Au début de 2015, il a joué le rôle d’un agent des services secrets dans la série de 10 épisodes de FOX Wayward Pines.
en 2018, Dillon a joué le rôle principal dans le thriller de Lars von Trier The House That Jack Built.