Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Hugo Bellen au Baylor College of Medicine, chercheur au Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute au Texas Children’s Hospital et également chercheur au Howard Hughes Medical Institute, et auteur principal, Hyunglok Chung, chercheur postdoctoral au Bellen lab, ont découvert qu’une mutation dans un gène qui cause la maladie de Mitchell.
Cependant, ils ont également découvert que le gène n’était pas héréditaire, mais était en fait une nouvelle mutation.,
mutation génétique non héréditaire
patient présentant des symptômes neurologiques inscrit au réseau des maladies non diagnostiquées (UDN), présentant un trouble neurodégénératif tardif non identifié.
Bellen a déclaré: « en comparant L’ADN du patient et de ses parents, l’équipe a identifié une mutation chez le patient qui a entraîné une seule substitution d’acides aminés (N237S) dans la protéine ACOX1., Ce changement n’a été observé que chez le patient et n’était présent dans l’ADN de ses parents, indiquant que le patient avait une mutation de novo, ou nouvelle, sur ce gène
« avec l’aide de L’outil de correspondance génétique en ligne GeneMatcher, nous avons trouvé deux autres patients qui avaient la même nouvelle mutation dans le gène ACOX1. »
Les trois patients, âgés de 3 à 12 ans au moment de l’apparition de la maladie, présentaient des caractéristiques cliniques remarquablement similaires, notamment une dégénérescence des nerfs périphériques entraînant une perte progressive de la mobilité et de l’Audition., Les trois individus avaient des variants génétiques identiques, une indication claire que le dysfonctionnement ACOX1 était probablement la cause des symptômes.
un mystère médical
la découverte qu’une mutation ACOX1 était liée à la maladie de Mitchell a d’abord dérouté les chercheurs., Le seul trouble connu lié à ACOX1 décrit dans la littérature médicale à cette époque se présentait plus tôt dans l’enfance avec des convulsions, un déclin cognitif sévère, une neuro-inflammation et une accumulation d’acides gras à très longue chaîne dans le plasma et, plus important encore, était causé par l’absence de la protéine ACOX1-dont aucun n’était vrai
« Le cerveau contient de grandes quantités de lipides, qui sont essentiels au bon fonctionnement du système nerveux., La dégradation anormale des lipides dans le cerveau et le système nerveux périphérique est associée à plusieurs maladies neurodégénératives”, a déclaré Bellen.
le gène ACOX1 est impliqué dans la dégradation des lipides. Il produit une enzyme appelée acyl-CoA oxydase 1 qui initie une série de réactions qui décomposent les acides gras à très longue chaîne dans de petits organites intracellulaires appelés peroxysomes.,
les mouches des fruits aident à résoudre la maladie de Mitchell
L’équipe a utilisé les mouches des fruits pour comprendre le problème, Chung découvrant que la protéine ACOX1 est abondante et essentielle au maintien des gliales, des cellules qui soutiennent les neurones.
pour mieux comprendre comment les variants ACOX1 affectent la fonction de la glie, ils ont généré deux lignées de mouches mutantes, la première ne possédait pas les copies du gène ACOX1 et la seconde portait la mutation de substitution (N237S) trouvée dans l’un des gènes ACOX1 chez les patients atteints de la maladie de Mitchell.,
Chung a déclaré: « Les Mouches dépourvues D’ACOX1 imitaient les symptômes de la carence en ACOX1 chez l’homme, y compris des niveaux élevés d’acides gras à très longue chaîne, ainsi qu’une perte spectaculaire de la glie et des neurones et une altération progressive de la fonction neuronale. Lorsque nous avons réduit la synthèse d’acides gras à très longue chaîne chez ces mouches en administrant le médicament bezafibrate, nous avons observé une amélioration significative de la durée de vie, de la vision, de la coordination motrice et de la fonction neuronale, impliquant des niveaux élevés de ces lipides et leur accumulation excessive dans les gliales en tant que contributeur important., »
Les chercheurs suggèrent que le bézafibrate pourrait offrir une nouvelle voie thérapeutique aux patients.
deux stratégies thérapeutiques distinctes
contrairement à la perte D’ACOX1, l’introduction de la substitution d’un seul acide aminé (N237S) dans le gène ACOX1 a entraîné une protéine acox1 hyperactive.
Typiquement, la dégradation des acides gras à très longue chaîne par L’action enzymatique D’ACOX1 produit de petites quantités d’espèces oxygénées hautement réactives, mais les cellules gliales les neutralisent rapidement., Cependant, dans la maladie de Mitchell, acox1 hyperactif produit de grandes quantités d’espèces réactives toxiques de l’oxygène, conduisant à la destruction de la glie et de leurs neurones voisins.
Les effets nocifs dus à l’ACOX1 hyperactif ont été inversés avec l’amide antioxydant N-acétyl cystéine (NACA). Cependant, le NACA n’a pas supprimé la létalité ou les effets toxiques chez les mouches dépourvues D’ACOX1, une indication claire que les deux maladies agissent par des voies entièrement différentes et devraient être traitées avec deux stratégies thérapeutiques distinctes.,
Bellen a déclaré: « Cette étude est un excellent exemple de la façon dont la combinaison de L’approche scientifique D’équipe unique de L’UDN avec la puissance de la génétique des mouches des fruits facilite des progrès rapides et phénoménaux dans la recherche sur les maladies rares. Nous prenons en charge des cas de patients avec des conditions Jamais décrites auparavant, découvrons de nouvelles maladies et trouvons un diagnostic moléculaire définitif pour eux. Nous faisons des progrès significatifs dans la découverte des causes de ces nouvelles maladies et identifions et testons rapidement de nouvelles options de traitement prometteuses.,
« Nous avons réussi à identifier plus de 25 gènes pathogènes au cours des trois dernières années-une tâche qui prend généralement de nombreuses années.”
