Nous pouvons enfin savoir ce qui cause la maladie D’Alzheimer – et comment l’arrêter

par Debora Mackenzie

Jessica Wilson/Science Photo Library

après des décennies de déception, nous avons peut-être une nouvelle piste dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer., Des preuves convaincantes que la maladie est causée par une bactérie impliquée dans la maladie des gencives pourraient changer la donne en s’attaquant à l’un des plus grands mystères de la médecine, et conduire à des traitements efficaces ou même à un vaccin.

avec le vieillissement de la population, la démence est montée en flèche pour devenir la cinquième cause de décès dans le monde. La maladie d’Alzheimer représente environ 70% de ces cas (voir « Qu’est-ce que la maladie D’Alzheimer”), mais nous ne savons pas quelles en sont les causes., La maladie, qui entraîne une perte progressive de la mémoire et des fonctions cognitives, généralement sur une décennie environ, est dévastatrice à la fois pour ceux qui en sont atteints et pour leurs proches.

la condition implique souvent l’accumulation de deux types de protéines – appelées amyloïde et tau – dans le cerveau. Comme ce sont parmi les premiers signes physiques de la maladie, l’hypothèse principale depuis 1984 a été que la condition est causée par le contrôle défectueux de ces protéines, en particulier l’amyloïde, qui s’accumule pour former de grandes plaques collantes dans le cerveau.,

L’essentiel de la recherche dans la compréhension et le traitement de la maladie d’Alzheimer est centrée sur cette « hypothèse amyloïde”. D’énormes sommes d’argent ont été investies dans des expériences impliquant des souris génétiquement modifiées pour produire de l’amyloïde, et dans le développement de médicaments qui bloquent ou détruisent les protéines amyloïdes, ou parfois dégradent des enchevêtrements de tau.

Il est devenu clair que cette approche ne fonctionne pas. Rien qu’en 2018, Les National Institutes of Health des États-Unis ont dépensé 1,9 milliard de dollars pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer., Mais selon une étude récente, le taux d’échec du développement de médicaments pour la maladie d’Alzheimer a été de 99%.

Certains ont commencé à remettre en question l’hypothèse amyloïde. Le manque de résultats a été aggravé par la découverte que les gens – y compris certains dans leurs années 90 avec des souvenirs exceptionnels – peuvent avoir des plaques et des enchevêtrements cérébraux sans avoir de démence. Dans un examen de la recherche à ce jour l’année dernière, Bryce Vissel de L’Université de technologie de Sydney, en Australie, a conclu qu’il n’y avait pas suffisamment de données pour suggérer que « l’amyloïde a un rôle central ou unique dans la maladie d’Alzheimer”.,

« Les bactéries dans le cerveau ne sont pas le résultat de la maladie d’Alzheimer, mais elles pourraient en être la cause”

en 2016, des chercheurs ont découvert que l’amyloïde semble fonctionner comme une défense collante contre les bactéries. Ils ont découvert que la protéine peut agir comme un composé antimicrobien qui tue les bactéries, et lorsqu’ils ont injecté des bactéries dans le cerveau de souris conçues pour fabriquer des protéines D’Alzheimer, des plaques se sont développées autour des cellules bactériennes pendant la nuit.,

à l’époque, l’équipe a dit qu’elle croyait toujours que l’amyloïde elle-même a continué à causer les dommages au cerveau de la maladie d’Alzheimer, pas les bactéries. Mais une série d’études ultérieures ont examiné les microbes. Des bactéries ont été trouvées dans le cerveau de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer lorsqu’elles étaient vivantes. Mais il n’a pas été clair si les bactéries ont causé la maladie ou ont simplement pu pénétrer dans les cerveaux endommagés par la maladie d’Alzheimer.,

Plusieurs équipes ont étudié Porphyromonas gingivalis, la principale bactérie impliquée dans la maladie des gencives, qui est un facteur de risque connu pour la maladie D’Alzheimer. Jusqu’à présent, les équipes ont découvert que P. gingivalis envahit et enflamme les régions du cerveau touchées par la maladie D’Alzheimer; que les infections des gencives peuvent aggraver les symptômes chez les souris génétiquement modifiées pour avoir la maladie D’Alzheimer; et qu’il peut causer une inflammation du cerveau semblable à la maladie D’Alzheimer, des lésions neurales et des plaques amyloïdes chez les souris en bonne santé.,

une toute nouvelle hypothèse

« lorsque la science converge à partir de plusieurs laboratoires indépendants comme celui-ci, c’est très convaincant”, explique Casey Lynch de Cortexyme, une firme pharmaceutique de San Francisco.

maintenant, des chercheurs de Cortexyme et de plusieurs universités ont rapporté avoir trouvé les deux enzymes toxiques que P. gingivalis utilise pour se nourrir de tissus humains dans 99 et 96 pour cent des 54 échantillons de cerveau humain D’Alzheimer prélevés dans l’hippocampe – une zone cérébrale importante pour la mémoire (Science Advances, doi.org/gftvdt)., Ces enzymes dégradant les protéines sont appelées gingipaines, et elles ont été trouvées à des niveaux plus élevés dans le tissu cérébral qui avait également plus de fragments de tau et donc plus de déclin cognitif.

L’équipe a également trouvé du matériel génétique de P. gingivalis dans le cortex cérébral – une région impliquée dans la pensée conceptuelle – dans les trois cerveaux D’Alzheimer dans lesquels ils l’ont recherché.

« ceci est le premier rapport montrant L’ADN de P. gingivalis dans le cerveau humain, et les gingipaines associées co-localisant avec des plaques”, explique Sim Singhrao à L’Université de Central Lancashire, Royaume-Uni, qui n’a pas participé à l’étude., Son équipe a déjà constaté que P. gingivalis envahit activement le cerveau des souris atteintes d’infections des gencives.

lorsque Lynch et ses collègues ont examiné des échantillons de cerveau de personnes sans Alzheimer, ils ont vu que certaines avaient des accumulations de P. gingivalis et de protéines, mais à de faibles niveaux. Nous savons déjà que l’amyloïde et le tau peuvent s’accumuler dans le cerveau pendant 10 ou 20 ans avant le début des symptômes D’Alzheimer. Cela, dit l’équipe, montre que P. gingivalis ne pénètre pas dans le cerveau à la suite de la maladie d’Alzheimer – mais pourrait en être la cause.,

A. Dowsett, Public Health England/Science Photo Library

lorsque l’équipe a donné la maladie des gencives de P. gingivalis à des souris, cela a conduit à une infection cérébrale, à la production d’amyloïdes, à des enchevêtrements de protéines tau et à des lésions neurales dans les régions et les nerfs normalement affectés par la maladie d’Alzheimer.

Elle ajoute que P., gingivalis remplit un ensemble de critères mis à jour pour attribuer une maladie à un agent pathogène particulier. Ces conditions sont nommées postulats de Koch, après Robert Koch, un fondateur de la théorie germinale de la maladie.

« L’étude aborde la plupart des postulats de Koch”, explique Robert Genco de L’Université de Buffalo, New York. « Les études futures doivent être chez l’homme pour être convaincant. »

Nous ne savons pas comment P. gingivalis pénètre dans le cerveau, mais il existe des voies plausibles que cela pourrait prendre., Votre bouche héberge normalement une communauté diversifiée et relativement stable de bactéries, mais lorsque la plaque dentaire s’accumule sous le bord de vos gencives, elle peut former des poches enflammées dans lesquelles P. gingivalis peut prospérer et libérer des toxines.

Cette inflammation peut entraîner une parodontite chronique et la perte des dents, et certaines études ont montré que les personnes avec moins de dents sont plus susceptibles de démence. L’inflammation et les toxines causées par P., gingivalis endommage la muqueuse de votre bouche, ce qui peut permettre aux bactéries buccales de pénétrer dans la circulation sanguine, puis dans d’autres organes. Même si vous n’avez pas de maladie des gencives, des dommages transitoires à la muqueuse de la bouche causés par l’alimentation ou le brossage des dents peuvent laisser des bactéries buccales pénétrer dans votre sang, explique Lynch.

la barrière hémato-encéphalique devrait protéger votre cerveau des microbes, mais P. gingivalis peut envahir les globules blancs et les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins, donc pourrait le traverser de cette façon. Il peut également envahir les nerfs crâniens près de la bouche, puis se propager de cellule en cellule vers le cerveau sur une période de plusieurs années.,

« c’est pourquoi des années d’efforts pour traiter la maladie D’Alzheimer ont donné peu de résultats”

quant à la façon dont P. gingivalis pourrait causer la démence après son arrivée dans le cerveau, il existe deux possibilités claires. Il peut déclencher la libération d’amyloïde, la méthode du cerveau d’essayer de contenir l’infection, et cela peut alors tuer les neurones.

ou P. gingivalis peut endommager directement le cerveau. Nous savons déjà que la maladie d’Alzheimer implique une inflammation, une réponse immunitaire excessive qui finit par tuer les neurones au lieu de les protéger. P., gingivalis est connu pour provoquer une inflammation dans le tissu gingival, et il peut le faire dans le cerveau ainsi.

en réponse aux nouvelles découvertes, David Reynolds de L’association caritative Alzheimer UK a déclaré qu’il était douteux que P. gingivalis provoque la maladie d’Alzheimer, en raison des preuves montrant que les gènes d’une personne jouent un rôle crucial dans la maladie. « Des preuves génétiques solides indiquent que des facteurs autres que les infections bactériennes sont au cœur du développement de la maladie d’Alzheimer, de sorte que ces nouvelles découvertes doivent être prises dans le contexte de cette recherche existante”, a-t-il déclaré dans un communiqué.,

Mais une hypothèse bactérienne pour la maladie d’Alzheimer n’entre pas en conflit avec les preuves génétiques. La propension du corps humain à l’inflammation peut varier en fonction des variations génétiques qui affectent notre système immunitaire, et cela peut influencer l’ampleur des dommages induits par P. gingivalis dans un cerveau.

Le plus grand facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer est une variante du gène qui rend la protéine immunitaire ApoE. L’année dernière, une équipe en Suède a constaté que les gingipains libérés par P., gingivalis décomposent la protéine ApoE en fragments, la clivant au site d’un acide aminé particulier dans la protéine, et que ces fragments peuvent nuire aux nerfs. La variante ApoE4 de cette protéine contient plus de cet acide aminé, ce qui suggère que la raison pour laquelle les personnes qui fabriquent cette variante courent un risque plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer peut être due au fait que les niveaux nocifs de fragments de protéines ApoE s’accumulent plus rapidement dans leur cerveau que dans ceux d’autres personnes.

espoir de traitements

la vitesse à laquelle les dommages s’accumulent est un facteur clé de la maladie. Bien que beaucoup de gens abritent P., gingivalis dans leur bouche, seulement certains développent la maladie d’Alzheimer. parce qu’il peut s’écouler des décennies avant que les symptômes D’Alzheimer n’apparaissent, si une personne développe la maladie pourrait se résumer à combien de dommages se produisent avant de mourir d’autres causes.

« la maladie d’Alzheimer frappe les personnes qui accumulent des gingipaines et des dommages dans le cerveau assez rapidement pour développer des symptômes au cours de leur vie”, explique Lynch. Elle affirme que les résultats de son équipe sont une « hypothèse universelle de la pathogenèse », expliquant pleinement les causes de la maladie d’Alzheimer.

Mais Vissel avertit que la maladie d’Alzheimer est une maladie complexe., « Il est peu probable que la réponse soit une cause unique. Nous devons garder les yeux ouverts. »

cependant, la nouvelle étude est” très excitante », dit-il. « La maladie d’Alzheimer est si fréquente chez les personnes à un âge avancé que je pense qu’il ne peut s’agir que d’une propriété intrinsèque du cerveau ou d’une infection. »

Si cette nouvelle hypothèse de la maladie d’Alzheimer est confirmée, la bonne nouvelle est qu’elle pourrait conduire à des traitements efficaces pour la maladie., Bien qu’il y ait beaucoup que vous pouvez faire pour réduire votre risque de maladie des gencives, Cortexyme espère qu’il peut arrêter ou même inverser la maladie d’Alzheimer en utilisant des molécules qu’il a développées qui bloquent les gingipaines. L’entreprise a constaté que donner certains d’entre eux à des souris atteintes d’infections à P. gingivalis réduisait l’infection cérébrale, stoppait la production d’amyloïde, réduisait l’inflammation cérébrale et sauvait même les neurones endommagés. ” Cela donne l’espoir de traiter ou de prévenir un jour la maladie d’Alzheimer », explique Singhrao.,

Cortexyme a rapporté l’année dernière que le meilleur de ses bloqueurs de gingipaïne avait passé les premiers tests de sécurité chez les personnes et était entré dans le cerveau. Il semblait également améliorer les symptômes chez les participants atteints de la maladie d’Alzheimer. la firme lancera un essai plus important plus tard cette année.

la société prévoit également de tester le médicament contre la maladie des gencives elle-même. Des Efforts de lutte qui ont conduit une équipe à Melbourne à développer un vaccin contre P. gingivalis qui a commencé des tests en 2018., Un vaccin contre la maladie des gencives serait le bienvenu – et s’il arrête également la maladie d’Alzheimer, l’impact pourrait être énorme.

Il est tôt pour cette nouvelle hypothèse, et si la recherche de médicaments anti-amyloïdes au cours des dernières décennies nous a appris quelque chose, dit Vissel, c’est qu’une maladie complexe peut ne pas avoir un mécanisme simple. Même si P. gingivalis est confirmé comme une cause de la maladie D’Alzheimer, nous ne savons pas encore s’il s’avérera être la seule cause ou l’un des nombreux facteurs contribuant à la maladie.,

« Cet article est très important”, déclare George Perry de L’Université du Texas à San Antonio. « L’idée que les agents pathogènes pourraient être l’une des nombreuses voies menant à la maladie d’Alzheimer correspond à mes pensées actuelles selon lesquelles l’amyloïde et le tau sont des réponses cérébrales critiques aux blessures, au lieu des initiateurs. »

c’est pourquoi, dit-il, des années d’efforts pour traiter la maladie d’Alzheimer en éliminant ces protéines ont eu peu de résultats: ce sont des symptômes de la maladie, pas sa cause. « C’est un tournant dans la compréhension que les infections et l’inflammation peut être au cœur de la maladie d’Alzheimer.,”