La maladie de Graves est un trouble fréquent dont l’incidence annuelle chez les femmes est d’un pour 1 000 habitants. En plus de l’hyperthyroïdie, l’implication clinique des yeux se développe chez 25% à 50% des personnes atteintes de la maladie de Graves.1 l’incidence annuelle de L’ophtalmopathie de Graves (GO) chez les femmes est d’environ 16 Sur 100 000 et chez les hommes de trois Sur 100 000., Bien que certains patients atteints de GO n’éprouvent qu’une légère gêne oculaire, environ 5% ont une ophtalmopathie sévère, y compris une chimiose excessive, une proptose ou même une perte de vision.
Les symptômes cliniques et les signes de GO peuvent être expliqués mécaniquement par l’écart entre le volume accru des tissus orbitaux gonflés et le volume fixe de l’orbite osseuse.1 les tissus orbitaux élargis déplacent le globe vers l’avant et empêchent l’écoulement veineux de l’orbite., Ces changements, combinés à la production locale de cytokines et d’autres médiateurs de l’inflammation, entraînent une douleur, une proptose, un œdème périorbitaire, une injection conjonctivale et une chimiose.
les tomodensitogrammes montrent que la plupart des patients atteints de GO ont un élargissement du compartiment adipeux orbital et des muscles extraoculaires (Figure 1) et que d’autres semblent avoir une atteinte uniquement du tissu adipeux (Figure 2) ou du muscle extraoculaire (Figure 3)., Les cellules musculaires extraoculaires sont intactes aux stades précoces et actifs de la maladie, ce qui suggère qu’elles ne sont pas elles-mêmes les cibles d’une attaque auto-immune. Au contraire, l’élargissement des corps musculaires extraoculaires résulte d’une accumulation dans les tissus conjonctifs périmysiaux de glycosaminoglycanes hydrophiles, en particulier d’acide hyaluronique, avec un œdème concomitant.1 dans les stades ultérieurs de la maladie, le processus inflammatoire de résolution dans les muscles peut les laisser fibrotiques et avec un désalignement oculaire.,
la tomodensitométrie d’une femme de 50 ans atteinte d’ophtalmopathie congestive de Graves (GO) montre un léger élargissement des muscles extraoculaires et une expansion du compartiment adipeux orbital. (En haut) Axial vue. (En bas) Vue coronale.
la tomodensitométrie d’une femme de 43 ans atteinte D’ophtalmopathie de Graves (GO) et d’une proptose marquée liée à l’expansion du compartiment adipeux rétrobulbaire montre un élargissement minimal des muscles extraoculaires. Chaque nerf optique est « rentré dans l’ordre.” (En haut) Axial vue. (En bas) Vue coronale.,
la tomodensitométrie d’une femme de 58 ans souffrant d’une perte visuelle profonde due à une neuropathie optique associée à une ophtalmopathie de Graves (GO) montre un élargissement massif de tous les muscles extraoculaires et une compression apicale des nerfs optiques. Un minimum de graisse est visible. (En haut) Axial vue. (En bas) Vue coronale.
La gravité de la proptose semble être plus étroitement liée au volume orbital adipeux et du tissu conjonctif qu’au volume musculaire.,2 Ce volume élargi de tissu adipeux résulte à la fois d’un œdème lié à l’acide hyaluronique et de l’émergence d’une population de cellules adipeuses nouvellement différenciées dans ces tissus.3
dans GO, les changements histologiques caractéristiques dans les tissus orbitaux décrits ci-dessus suggèrent que le fibroblaste orbital constitue la cellule cible. Cependant, plutôt que d’être une population homogène de cellules, les fibroblastes présentent une remarquable hétérogénéité phénotypique., Une sous-population de ces cellules peut produire de l’acide hyaluronique et des prostanoïdes inflammatoires; d’autres cellules (appelées « fibroblastes préadipocytaires” ou « préadipocytes”) peuvent se différencier en adipocytes matures. La première sous-population se trouve dans les tissus conjonctifs investissant les muscles extraoculaires, et la dernière, les préadipocytes, se trouve principalement dans le compartiment adipeux orbital., Ces différences phénotypiques entre les fibroblastes dans l’orbite peuvent aider à expliquer pourquoi certains patients atteints de GO ont une maladie prédominante des muscles oculaires (bien qu’avec des preuves occasionnelles d’accumulation de graisse dans les muscles) et d’autres ont une expansion du compartiment du tissu adipeux comme caractéristique principale de la maladie.4
les fibroblastes possèdent également un large éventail de phénotypes spécifiques aux tissus, qui affectent probablement l’atteinte apparemment sélective de la peau des jambes inférieures antérieures, appelée dermopathie thyroïdienne (« prétibiale”)., Cette affection est évidente chez environ 15% des patients de Graves atteints de GO sévère et est beaucoup moins fréquente dans L’ensemble de L’hyperthyroïdie de Graves. En effet, cette découverte est un marqueur clinique de l’ophtalmopathie sévère.5 les changements histologiques dans les tissus conjonctifs sous-cutanés dans la dermopathie thyroïdienne semblent similaires à ceux de L’orbite de GO, mais sans augmentation du volume du tissu adipeux.
Les premières études sur les fibroblastes orbitaux se sont concentrées sur les cytokines, leurs effets sur la biologie des fibroblastes orbitaux et les différences phénotypiques entre les fibroblastes de l’orbite et de la peau.,1 par exemple, les fibroblastes orbitaux traités avec de l’interféron-γ ou de la leucoréguline synthétisent des niveaux élevés d’acide hyaluronique, mais les fibroblastes dermiques traités de manière similaire ne produisent que de petites quantités.6 des études plus récentes ont porté sur la sensibilité particulière des fibroblastes orbitaux à l’induction de CD40 par traitement interféron-γ. Ce récepteur est un activateur important des lymphocytes B qui est lié par CD154, un récepteur exprimé à des niveaux élevés par les lymphocytes T., La ligature CD40/CD154 provoque la production par les fibroblastes de plusieurs médiateurs de l’inflammation, notamment l’interleukine (il)-1, l’IL-6 et l’IL-8, et la synthèse de niveaux élevés d’acide hyaluronique.7
les fibroblastes Préadipocytaires présentent également des différences régionales dans l’expression des gènes spécifiques des adipocytes et varient dans leur potentiel adipogène; les agonistes γ des récepteurs activés par la prolifération des peroxysomes (PPAR) améliorent la différenciation des fibroblastes préadipocytaires des sites sous-cutanés, mais ceux des sites omentaux sont réfractaires à ces agents.,8 l’étude de ces différences spécifiques au dépôt dans le phénotype des fibroblastes peut aider à expliquer pourquoi les patients atteints de GO ont des tissus adipeux orbitaux élargis, sans preuve d’implication d’autres dépôts de tissus adipeux, et pourquoi les jambes inférieures sont plus souvent touchées que les autres régions de la peau.
en plus de ces différences phénotypiques entre les fibroblastes, les caractéristiques anatomiques uniques de l’orbite et des membres inférieurs semblent être cliniquement importantes dans la maladie de Graves.,9 l’orbite osseuse inflexible prédispose à la compression des canaux veineux à basse pression, augmentant la pression rétrobulbaire et l’œdème périorbitaire. De même, une position debout prolongée contribue à la compromission des canaux dans les membres inférieurs, contribuant très probablement à l’œdème dépendant observé dans la dermopathie thyroïdienne. De plus, la variabilité anatomique individuelle, telle que la forme des orbites ou les variations des vaisseaux veineux ou lymphatiques, peut exposer certaines personnes atteintes de la maladie de Graves à un risque particulier de développer une GO ou une dermopathie sévère.,
la relation clinique étroite entre L’hyperthyroïdie de Graves et GO10 et la corrélation entre les niveaux d’auto-anticorps stimulant la thyroïde et l’activité clinique de GO11 suggèrent que l’immunoréactivité contre le récepteur de la thyrotropine (TSHR) peut sous-tendre les deux conditions. Le concept selon lequel le tissu adipeux orbital exprimant le TSHR peut être ciblé dans le GO a évolué à partir des premières études montrant la liaison de la thyrotropine (TSH) aux tissus adipeux et rétro-orbitaux du cobaye, ou aux membranes du tissu conjonctif orbital du porc., L’expression de ce récepteur dans le tissu adipeux humain a d’abord été suggérée par des études montrant la régulation de la lipolyse par les niveaux physiologiques de TSH dans les adipocytes fœtaux et nouveau-nés humains, mais pas dans les adipocytes adultes.12 Ces résultats ont impliqué la TSH et son récepteur dans la régulation normale de la thermogenèse au début de la vie postnatale.
Une condition préalable à l’implication de TSHR en tant qu’autoantigène dans GO est que cette protéine soit exprimée dans les tissus orbitaux affectés. Des études visant à identifier le TSHR dans les tissus orbitaux ont été réalisées par plusieurs laboratoires en utilisant de nombreuses approches différentes., Les résultats de ces études étaient généralement d’accord et ont démontré la présence d’ARNm et de protéines TSHR dans des échantillons de tissus adipeux orbitaux et des cultures dérivées de patients atteints de GO et de patients sans GO.13-15 cependant, des études supplémentaires ont montré que les niveaux de TSHR sont en fait plus élevés dans le tissu adipeux orbital chez les patients atteints de GO que chez les patients sans GO, suggérant qu’une augmentation de l’expression de TSHR dans l’orbite pourrait être impliquée dans le développement de la maladie.,16 Ce concept est en outre étayé par la constatation d’une corrélation positive entre les niveaux D’ARNm TSHR des patients GO dans les tissus adipeux orbitaux excisés pendant la chirurgie de décompression et le score d’activité clinique des patients.17 de même, le TSHR semble être plus abondant dans la dermopathie prétibiale que dans la peau prétibiale normale.9
une relation entre l’adipogenèse et l’expression de TSHR semble également être présente dans des cultures de fibroblastes préadipocytaires orbitaux subissant une différenciation in vitro., Les niveaux D’ARNm TSHR, ainsi que d’ARNm leptine et adiponectine (codant les gènes exprimés exclusivement par les adipocytes matures, utilisés ici comme marqueurs de différenciation), sont environ dix fois plus élevés dans les cultures contenant des adipocytes matures que dans les cultures indifférenciées.18,19 de même, l’expression de ces gènes est augmentée dans les échantillons de tissus adipeux orbitaux de patients GO, par rapport aux échantillons de tissus normaux, et des corrélations positives significatives existent entre les niveaux d’ARNm correspondant à TSHR et ceux codant pour la leptine et l’adiponectine.,20 pris ensemble, ces résultats suggèrent que l’adipogenèse est améliorée dans les orbites des patients atteints de GO et que l’augmentation de l’expression de TSHR est une conséquence de ce processus.
Le seul modèle animal de la maladie de Graves dans lequel des changements oculaires évocateurs de GO ont été signalés a été développé par Many et associates.21 Ils ont transféré dans des souris des lymphocytes T d’animaux syngéniques qui avaient été immunisés avec une protéine de fusion TSHR ou vaccinés avec de l’ADNc TSHR., Une thyroïdite et des anticorps anti-TSHR ont été rapportés chez ces animaux, mais aucune hyperthyroïdie n’a été observée et aucun autoanticorps stimulant la thyroïde n’a été produit, ce qui limite l’utilité de l’étude en tant que modèle animal de la maladie de Graves. Cependant, les auteurs ont décrit un œdème tissulaire, une dissociation des fibres musculaires, une infiltration lymphocytaire minimale et la présence d’immunoréactivité TSHR dans les tissus adipeux orbitaux chez la majorité des animaux immunisés. Malheureusement, bien que les résultats histopathologiques semblaient prometteurs, aucun des signes cliniques caractéristiques de GO ne s’est développé chez les souris., Un article récent de ces auteurs est particulièrement intéressant dans lequel ils ont remis en question la validité des modifications thyroïdiennes et oculaires rapportées dans leur étude précédente.22 néanmoins, le succès partiel de ce modèle suggère que le transfert de lymphocytes T amorcés par TSHR pourrait être susceptible d’induire une maladie oculaire et soutient le concept selon lequel TSHR pourrait être un important autoantigène orbital.,
des études récentes menées par Pritchard et associates23 ont démontré que les fibroblastes des patients atteints de la maladie de Graves sont activés par les immunoglobulines (IgG) de ces mêmes donneurs pour synthétiser des molécules qui stimulent l’infiltration des lymphocytes T activés dans les zones d’inflammation. Ce processus est médié par le récepteur analogue à l’insuline du facteur de croissance 1 (IGF-1R), suggérant que les patients avec GO ont des autoanticorps circulants dirigés contre ce récepteur.,24 l’activation stimulée par les IgG de ce récepteur ne semble cependant pas être limitée aux fibroblastes de l’orbite et de la peau prétibiale, car les fibroblastes obtenus à partir de divers sites chez ces patients de Graves se sont comportés de la même manière. Ces résultats suggèrent que L’IGF-1R peut représenter un deuxième autoantigène dans la maladie de Graves, avec un rôle important dans le trafic de lymphocytes., L’implication relativement limitée de l’orbite et de la peau prétibiale dans les manifestations extrathyroïdiennes de la maladie de Graves peut s’expliquer, en partie, par la sensibilité particulière des fibroblastes de ces sites à la stimulation par les cytokines et d’autres facteurs immunitaires.
Si l’on pouvait prédire les patients atteints d’hyperthyroïdie de Graves chez lesquels des complications oculaires importantes se développeraient, on pourrait proposer à ces patients un traitement précoce avec des agents non appropriés pour les patients à faible risque., À l’avenir, des échantillons de biopsie cutanée de patients atteints de la maladie de Graves pourraient fournir des informations utiles concernant l’activité dans les tissus orbitaux des patients. Cependant, pour que ce test prédictif soit développé, des caractéristiques doivent être identifiées dans ces tissus ou cultures cellulaires dérivées qui distinguent les patients de Graves qui développent plus tard GO de ceux qui ne le font pas. Plusieurs réponses in vitro des fibroblastes dermiques des patients de Graves ont en fait été montrées pour différer de la normale, y compris l’élaboration des molécules immunomodulatrices en réponse au traitement avec L’IgG de Graves.,23 cependant, aucune caractéristique décrite à ce jour ne distingue les sous-groupes de patients Graves avec ou sans GO. Cela appuie le concept selon lequel les facteurs environnementaux ou mécaniques, tels que les traumatismes tissulaires ou la forme et le volume orbitaux, peuvent être importants dans le développement des maladies oculaires.9
Le Conseil d’arrêter de fumer constitue la pièce maîtresse du conseil aux patients pour la prévention du GO. Les fumeurs actuels ou anciens constituent 64% des patients de Graves atteints de GO, 48% de ceux sans GO manifeste et seulement 28% des personnes en bonne santé.,25 en outre, le tabagisme est fortement associé au développement D’un GO plus sévère,26 à l’échec du traitement immunosuppresseur,27 et à l’aggravation du GO après un traitement par radio-iode pour la thyrotoxicose. Ces effets ne semblent pas être liés aux changements de comportement associés à la thyrotoxicose ou aux différences dans l’âge, le sexe ou les antécédents scolaires des Fumeurs par rapport aux non-fumeurs.,26 bien que les mécanismes sous-jacents à cette association demeurent obscurs, les facteurs qui contribuent peuvent inclure les effets de l’hypoxie orbitale et l’effet des radicaux libres dans la fumée de tabac sur la prolifération des fibroblastes orbitaux.28 Les fumeurs ont des niveaux inférieurs d’antagonistes des récepteurs IL-1 que les non-fumeurs, ce qui pourrait nuire au processus de la maladie orbitale.29 de toute évidence, la forte association entre le tabagisme et le GO recèle des indices importants sur la pathogenèse de ce trouble.,
l’utilisation de corticostéroïdes prophylactiques en même temps qu’un traitement par radioiodine pour l’hyperthyroïdie de Graves a également été rapportée pour prévenir la progression du GO chez les patients atteints d’une maladie oculaire préexistante.10 le fondement théorique de ce concept est que la destruction du tissu thyroïdien par la radio-iode peut entraîner la libération de TSHR, ce qui pourrait augmenter la réponse immunitaire dirigée contre cet antigène sur les cellules orbitales. En effet, il a été démontré que les niveaux d’autoanticorps dirigés par TSHR dans la circulation augmentaient immédiatement après le traitement par radioiodine.,30 Bartalena et associés10 ont comparé les changements oculaires chez des patients hyperthyroïdiens assignés au hasard à recevoir de la radio-iode, du méthimazole seul ou à la fois de la radio-iode et de la prednisone prophylactique concomitante. Ces chercheurs ont constaté que la maladie oculaire s’aggravait dans les six mois chez 15% des patients recevant un traitement à l’iode radioactif, chez 2,7% des patients recevant uniquement des médicaments antithyroïdiens et chez aucun des patients recevant à la fois de l’iode radioactif et de la prednisone. Parmi les patients dont l’état oculaire s’est aggravé après un traitement à l’iode radioactif, 74% avaient un GO préexistant et la majorité étaient des fumeurs., Bien que les changements oculaires aient été en grande partie bénins et soient revenus à la valeur initiale dans les deux à trois mois dans 65% des cas, huit patients (5%) du groupe radioiodine ont eu besoin d’un traitement supplémentaire pour la maladie oculaire. Les auteurs ont conclu que toute aggravation du GO après un traitement par radioiodine peut être évitée par un traitement concomitant avec des corticostéroïdes et que cela doit être envisagé chez les patients atteints de GO préexistant, en particulier s’ils sont fumeurs.
Plusieurs nouvelles approches de traitement du GO découlent logiquement de la compréhension actuelle de la pathogenèse (Figure 4)., Des études menées dans plusieurs laboratoires soulignent le rôle pathogène des cytokines de type Th-1 et des cytokines dérivées des macrophages dans la pathogenèse précoce de la maladie.31 par conséquent, les anticorps monoclonaux qui ciblent les cytokines et les chimiokines pro-inflammatoires pourraient être particulièrement prometteurs. Plus précisément, les agents biologiques qui bloquent le facteur de nécrose tumorale (TNF)-α (infliximab, adalimumab ou étanercept) ou le récepteur IL-1 (anakinra) sont des choix théoriques attrayants., Ces agents sont efficaces dans la polyarthrite rhumatoïde et le traitement de la maladie de Crohn, et ils sont à l’étude pour le traitement de diverses conditions telles que l’uvéite, la sarcoïdose, la maladie pulmonaire interstitielle, la maladie du greffon contre l’hôte et le syndrome de Sjögren. Cependant, bien que ces médicaments aient révolutionné le traitement de plusieurs maladies inflammatoires à médiation immunitaire, il existe de plus en plus de preuves que l’inhibition du TNF est associée à des effets secondaires graves. Plusieurs cas d’infections graves, dont la réactivation de Mycobacterium tuberculosis, sont particulièrement préoccupants.,32 en outre, des lymphomes, des troubles démyélinisants, une hépatotoxicité, une anémie aplasique et un syndrome de type lupique ont été décrits en association avec des antagonistes du TNF-α. À l’avenir, l’application des connaissances concernant la variabilité génétique et les polymorphismes des récepteurs TNF/TNF pourrait aider à cibler le traitement anti–TNF-α sur les patients les plus susceptibles d’en bénéficier et les moins susceptibles d’avoir des effets indésirables.,
Les cibles proposées pour les agents présentant un avantage potentiel dans le traitement de L’ophtalmopathie de Graves (GO) comprennent (1) le blocage de la costimulation des lymphocytes T, (2) l’épuisement des cellules B, (3) l’inhibition de l’action des cytokines, (4) le ciblage du récepteur du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1) ou du récepteur de la thyrotropine (TSH), et (5) la prévention du remodelage du tissu conjonctif. IL-1, interleukine 1; TNF-α, facteur de nécrose tumorale α.,
Les preuves croissantes de la participation des autoanticorps dirigés contre le TSHR et L’IGF-1R dans GO11,24 suggèrent que le blocage des phases précoces de la maturation des cellules B impliquant la ligature CD20 pourrait être bénéfique. Un agent biologique actuellement disponible qui pourrait être étudié à cet égard est l’agent anti–cellules B rituximab. Cet agent, largement utilisé dans le traitement du lymphome non hodgkinien, est un anticorps monoclonal chimérique murin/humain dirigé contre l’antigène CD20 présent à la surface des lymphocytes B normaux et malins., On pense qu’il agit par induction de l’apoptose des cellules B et de la cytotoxicité médiée par le complément et dépendante des anticorps. Dans un essai récent de rituximab plus cyclophosphamide avec ou sans prednisolone pour la polyarthrite rhumatoïde érosive résistante au traitement, la combinaison de rituximab et de cyclophosphamide a été bien tolérée et efficace de manière optimale.33 D’autres composés prometteurs comprennent des inhibiteurs de costimulation, tels que CTLA4-Ig ou alefacept, qui bloquent le « deuxième signal” nécessaire à l’activation des lymphocytes T.,34 en ciblant cette étape précoce de la réponse immunitaire, ces agents ont l’avantage théorique de bloquer à la fois la production d’auto-anticorps et la sécrétion de cytokines inflammatoires.
Les agents pharmacologiques qui bloquent la liaison de L’IGF-1 à son récepteur ou qui ciblent L’activation de L’IGF-1R sont des candidats potentiels pour la thérapie GO car ils pourraient bloquer les effets des autoanticorps circulants du récepteur IGF-1 sur les cellules orbitales.23 ces médicaments sont en cours de développement actif parce que L’IGF peut favoriser la carcinogenèse., Ils comprennent des anticorps anti-IGF – 1r, des inhibiteurs de petites molécules de la tyrosine kinase IGF-1R et des fragments d’ARN antisens. D’autres approches connexes à la thérapie GO pourraient inclure le ciblage des phases précoces de l’adipogenèse dans les préadipocytes orbitaux. Si la différenciation des préadipocytes orbitaux pouvait être bloquée, les manifestations de la maladie résultant de l’augmentation du volume du tissu adipeux dans l’orbite pourraient être évitées.,La ligature de 20 PPAR-γ est importante dans l’initiation de l’adipogenèse, et les agonistes de PPAR-γ ont été montrés pour stimuler l’adipogenèse et l’expression de TSHR dans les préadiopocytes orbitaux cultivés.19 par conséquent, les agents qui pourraient être développés pour bloquer spécifiquement la ligature PPAR-γ seraient prometteurs thérapeutiques pour GO. D’un intérêt connexe est un rapport d’un patient avec GO chez qui une proptose accrue s’est développée après le traitement du diabète sucré de type 2 avec L’agoniste PPAR-γ rosiglitazone.,35 de tels médicaments thiazolidinedione qui sensibilisent les tissus à l’insuline par l’engagement du récepteur PPAR-γ peuvent donc être relativement contre-indiqués chez les patients atteints de GO.
des informations utiles sur l’efficacité de tout médicament (ou de combinaisons d’agents thérapeutiques) dans le traitement ou la prévention du GO ne peuvent être obtenues que par des essais prospectifs randomisés à double masque. De tels essais devront probablement être vastes et multicentriques si la prévention du GO est un point final, et ils devraient être conçus pour déterminer les avantages thérapeutiques spécifiques par rapport aux effets secondaires et aux coûts., Tout aussi important sera l’étude continue de la pathogenèse de GO et de la dérégulation du système immunitaire initiant le processus de la maladie orbitale. À partir de ces informations, de nouvelles approches pour la prédiction, la prévention ou le traitement du GO seront développées. La promesse de la recherche scientifique fondamentale est que les stratégies de traitement actuelles impliquant la chirurgie et les médicaments immunosuppresseurs avec des effets secondaires graves seront rendues obsolètes.