NF-kB (nuclear factor KAPPA light chain enhancer of activated B cells) est une famille de facteurs de transcription hautement conservés qui régulent de nombreux comportements cellulaires importants, en particulier les réponses inflammatoires, la croissance cellulaire et l’apoptose . NF-kB est également impliqué dans des maladies telles que le cancer, l’arthrite et l’asthme (examiné dans ).
Composition et activation de NF-kB
représentation schématique de la voie canonique d’activation de NF-kB., Figure adaptée de PMID: 17119127.
NF-kB est formé par l’homo – ou hétéro-dimérisation des membres de la famille Rel des protéines de liaison à L’ADN. Chez les mammifères, ceux-ci comprennent RelA (p65), c-rel, RelB, p105 (le précurseur de p50) et p100 (le précurseur de p52). Chaque membre de cette famille contient un domaine d’homologie Rel (RHD), qui se compose lui-même d’une région de liaison à L’ADN, d’une région de dimérisation et d’un signal de localisation nucléaire.
l’activité de NF-kB est régulée par la famille des protéines connues sous le nom D’IkBs qui incluent IkBa, IkBß, IkBy, IkBe et Bcl-3., Lorsqu’ils sont inactivés, les complexes NF-kB sont localisés dans le cytoplasme, en complexe avec IkB kinase-α (IKKa), IkB kinase-β (IKKß) et IKKy/NEMO, une protéine non enzymatique qui peut fonctionner comme un échafaudage. Le complexe IKK peut être activé par diverses cytokines, molécules inflammatoires et signaux de stress .
dans la voie canonique, IKKb activé phosphorylate IkB qui est ensuite ubiquitiné et marqué pour la dégradation par les protéases. Cela libère NF-kB du complexe contenant IkB et démasque le signal de localisation nucléaire (NLS)., Un complexe NF-kB composé de RelA/c-Rel/p50 se transférera ensuite vers le noyau où il pourra activer la transcription de ses gènes cibles . Dans la voie non canonique, p100 est dégradé en p52, permettant à un complexe RelB/p52 de se déplacer du cytoplasme au noyau .
en fonction de la composition de NF-kB dans le noyau, différents gènes seront activement transcrits. Cette variation et cette spécificité dans les cibles génétiques sont en outre déterminées par la modification post-traductionnelle de différentes sous-unités, telles que la phosphorylation de p65.,
Une vaste gamme de gènes sont ciblés par NF-kB, y compris celui de son propre inhibiteur, IkB. Dans ce cas, IkB nouvellement produit se liera au complexe NF-kB et augmentera sa localisation dans le cytoplasme, représentant ainsi une boucle de rétroaction auto-régulatrice négative pour l’activité NF-kB.
schéma de la voie d’activation non canonique de NF-kB. Ici, p100 est dégradé en p52. Figure adaptée de PMID: 17119127
NF-kB dans la réponse immunitaire
La fonction principale de NF-kB est dans la régulation de l’apoptose., Que le facteur de transcription induit une réponse anti-apoptotique ou pro-apoptotique, dépend à la fois du type cellulaire et des stimuli. Alors que NF-kB empêche principalement l’apoptose dans les cellules B et favorise l’activation des cellules B, son effet dans les cellules T est variable et dépend du type de stimuli . Par exemple, l’apoptose induite par les glucocorticoïdes dans les cellules T peut être inhibée par la NF-kB, alors que l’apoptose médiée par l’ionomycine nécessite une activation de la NF-kB . En outre, NF-kB empêche la cytokine pro-inflammatoire TNF-alpha, d’induire l’apoptose en réponse à l’inflammation ou aux infections virales.,
semblable à son rôle dans la régulation de l’apoptose dans les globules blancs, le NF-kB peut prévenir l’apoptose dans les hépatocytes, améliorant ainsi la régénération hépatique , ou induire l’apoptose en cas d’infections virales, telles qu’une infection adénovirale . Fait intéressant, certains virus tels que le VIH, L’EBV et L’hépatite C induisent l’activation du NF-kB pour prévenir l’apoptose dans les cellules infectées .
un rôle en Mécanobiologie
outre son rôle prépondérant dans la régulation de la réponse immunitaire, le NF-kB a également été identifié comme médiateur de la mécanotransduction dans plusieurs types de cellules., Ce rôle est assuré par des changements à la fois dans son activation et dans sa localisation, en réponse à des signaux mécaniques.
la dynamique altérée du cytosquelette, par exemple, activera le NF-kB et cette activité est cruciale dans le cancer, où les changements dans les propriétés mécaniques de l’environnement cellulaire conduisent non seulement à des profils de transcription altérés, mais aussi à la formation de lamellipodes et à une motilité cellulaire accrue. C’est dans ce contexte que plusieurs études ont été menées.,
par exemple, la rigidité du substrat régule l’activité du NF-kB dans les cellules de l’adénocarcinome pulmonaire, les substrats plus rigides favorisant la propagation cellulaire . Les propriétés mécaniques telles que la rigidité du substrat sont détectées par l’activation des intégrines dans les adhérences focales et l’activité contractile des fibres d’actomyosine dans le cytosquelette. En effet, la régulation de l’activité NF-kB s’est avérée être régulée par les contractions d’actomyosine dans ce cas., La mécanotransduction des signaux provenant des adhérences focales et aboutissant à l’activation de NF-kB est principalement facilitée par des voies à médiation Rho. Par exemple, l’activation de l’intégrine alpha6/beta4 dans les adhérences focales active Rac1 et Cdc42, qui à son tour dégrade IkB, conduisant à l’activation de NF-kB .
de même, une augmentation pathologique de la motilité cellulaire, qui peut conduire à une transformation maligne, a été liée à l’activation de NF–kB médiée par la RhoA-ROCK ., Ici, la perturbation des contacts cellule-cellule endothéliale a été observée pour initier la réorganisation de l’actine, avec une activation ultérieure de RhoA et PKD1 (protéine kinase D1). L’activation de PKD1 par RhoA est facilitée par L’activation des SFK (kinases de la famille Src) et des nPKC (nouvelles enzymes PKC). La PKD1 active a favorisé l’activité de la NF-kB et bien que les gènes spécifiques ciblés par la NF-kB dans cet exemple soient inconnus, les auteurs ont indiqué que la tumorogenèse épithéliale était le résultat final .
Les changements dans la formation ou le démontage des filaments d’actine et des microtubules auront également un impact sur la localisation de NF-kB., En particulier, la localisation nucléaire du NF-kB activé est corrélée à la dynamique du cytosquelette et dépend de la protéine motrice à base de microtubules, la dynéine . À mesure que le renouvellement des microtubules et l’organisation des filaments d’actine sont réduits , la translocation de NF-kB vers le noyau est augmentée.
une augmentation de la translocation du NF-kB activé vers le noyau a été observée dans un certain nombre de types de cellules lorsque des contraintes mécaniques sont placées sur la cellule., Par exemple , dans les cellules endothéliales vasculaires et les ostéoblastes, il a été démontré que le NF-kB se transfère du cytoplasme vers le noyau en réponse à une contrainte de cisaillement du fluide. Des exemples similaires incluent la translocation nucléaire de NF-kB dans les chondrocytes sous tension compressive dépendante de l’amplitude ainsi que dans les ostéoblastes en culture, soumis à un écoulement de fluide oscillatoire (c.-à-d. non continu). Dans ce dernier cas, les auteurs ont également montré l’implication de la kinase d’adhésion focale (FAK) en amont de NF-kB ., Fait intéressant, FAK n’était pas nécessaire pour L’activation induite par le TNF-α De IKK, soulignant ainsi le rôle de FAK dans l’activation mécanique, plutôt qu’inflammatoire, de la voie NF-kB.
le NF-kB activé (p65) se déplace du cytoplasme vers le noyau, où il se lie physiquement à la myocardine, empêchant ainsi la formation du complexe ternaire myocardin/SRF / CArG et inhibant ainsi l’expression génique régulée par la SRF. Cette répression entraîne finalement une prolifération cellulaire accrue., D’autre part, lorsqu’il est présent à des concentrations suffisantes, myocardin peut bloquer la liaison du NF-kB à son élément D’ADN spécifique (NF-kB), atténuant voire abolissant l’expression du TNF-α dans les cellules stimulées par le LPS (figure adaptée de).
NF-kB est également lié à d’autres voies de signalisation mécanosensibles. En particulier, la discussion croisée entre la voie NF-kB et la voie SRF a été démontrée par Tang et al (Fig.5). Dans ce travail, mené sur des cellules cardiaques et musculaires lisses, NF-kB a été décrit comme un répresseur de l’expression génique médiée par myocardin/SRF., Ici, le NF-kB activé s’est déplacé du cytoplasme au noyau, où il a interagi avec la myocardine, empêchant la formation du complexe ternaire myocardin/SRF/CArG et inhibant ainsi l’expression génique régulée par la SRF. Cette répression a finalement entraîné une prolifération cellulaire accrue, en accord avec les conclusions selon lesquelles l’inactivation de myocardin est associée à la croissance tumorale maligne . Il est important de noter que mycardin peut également réguler L’activité NF-kB., Cela se produit lorsque myocardin bloque la liaison NF-kBs à des éléments spécifiques de l’ADN et s’est avéré atténuer, voire abolir, l’expression du TNF-α dans les cellules stimulées par le LPS. Il en résulte une diminution de la prolifération cellulaire et suggère donc que la myocardine et le NF-kB jouent un rôle antagoniste dans la régulation du cycle cellulaire.
dans l’ensemble, il est clair que l’organisation du cytosquelette et les propriétés physiques du microenvironnement cellulaire peuvent moduler l’activité et la localisation du NF-kB.