général
Les récepteurs muscariniques répondant au ligand naturel acétylcholine ont une distribution tissulaire étendue et sont impliqués dans le contrôle de nombreuses réponses physiologiques centrales et périphériques, en plus d’être une cible médicamenteuse majeure dans les maladies humaines. On sait depuis un certain temps que cette famille de récepteurs couplés à la protéine G se compose de cinq membres désignés M1-M5 . La famille de gènes dans son ensemble montre 26.,3% d’identité globale des acides aminés, la variation entre les sous-types de récepteurs étant observée en grande partie dans les boucles intracellulaires. La troisième boucle intracellulaire est particulièrement variable, ne montrant que 2,7% d’identité entre les récepteurs, par rapport à une moyenne de 66% d’identité trouvée dans les domaines transmembranaires conservés. Classiquement, ces récepteurs sont subdivisés en deux grands groupes en fonction de leur efficacité de couplage primaire aux protéines G., Par conséquent, les récepteurs m2 et M4-muscariniques peuvent se coupler aux protéines GI/o sensibles à la toxine pertusiss, et les récepteurs M1, M3 et M5-muscariniques se couplent aux protéines Gq/11 . Il est cependant clair que la famille des récepteurs muscariniques peut se coupler à un large éventail de voies de signalisation diverses, dont certaines sont médiées par les protéines G et d’autres qui sont indépendantes des protéines G.
pharmacologie des récepteurs muscariniques
la poche de liaison orthostérique de la famille des récepteurs muscariniques est très conservée, ce qui rend très difficile le développement d’agonistes et d’antagonistes spécifiques aux sous-types., Le tableau 1 montre les affinités de liaison de certains des ligands des récepteurs muscariniques les plus utilisés et souligne la faible spécificité des sous-types de ces agents. Dans le cas de la pirenzépine , par exemple, cet antagoniste a une sélectivité de 44 fois pour le récepteur M1-muscarinique sur le m2, mais seulement une sélectivité de 17,9 et 3,5 fois pour les sous-types de récepteurs M3 et M4-muscarinique respectivement . De même, la darifénacine, qui est largement considérée comme sélective M3 et est approuvée pour une utilisation clinique dans le traitement de la vessie hyperactive, présente une sélectivité ≤10 fois supérieure aux récepteurs M1/M4/M5 .,
Les tentatives de génération de nouveaux ligands muscariniques ont plus récemment porté sur le développement de régulateurs allostériques qui agissent sur des sites non conservés et offrent donc la perspective d’une sélectivité de sous-types . En ciblant les sites allostériques des récepteurs muscariniques, contenus sur les boucles extracellulaires et les régions extracellulaires des hélices transmembranaires , les modulateurs allostériques sont capables de réguler l’affinité de liaison des ligands au site orthostérique., Par exemple, en présence du modulateur allostérique thiochrome l’affinité de l’acétylcholine à la M4-récepteur muscarinique est augmenté, mais l’affinité de l’acétylcholine pour les autres sous-types de récepteurs muscariniques est pas affectée . En outre, des agonistes sélectifs de sous-type, qui se lient au récepteur et l’activent via des domaines de liaison distincts du site de liaison orthostérique, ont également été rapportés. Ceux-ci comprennent les agonistes allostériques hautement sélectifs M1 AC-42 et TBPB ., Ces nouveaux agonistes ont un potentiel thérapeutique considérable, mais la façon dont leurs propriétés de signalisation se comparent aux agents à action orthostérique commence seulement à être explorée .
ainsi, l’avantage thérapeutique potentiel des modulateurs / agonistes allostériques est qu’ils montrent une sélectivité de sous-type d’une manière qui n’a pas été réalisable avec les ligands orthostériques. De plus, les modulateurs allostériques qui agissent en régulant l’affinité du ligand naturel auront le potentiel d’être actifs uniquement lorsque et où l’acétylcholine est présente et donc de réduire les effets secondaires potentiels .,
rôle physiologique des récepteurs muscariniques
le rôle des récepteurs muscariniques dans la contraction du muscle lisse, en particulier des voies respiratoires, de l’iléon, de l’iris et de la vessie, est considéré comme une réponse muscarinique classique médiée principalement par les récepteurs M3-muscariniques exprimés sur les cellules musculaires lisses . Co-exprimé avec les récepteurs M3-muscariniques dans le muscle lisse est une population souvent plus grande de récepteurs m2-muscariniques qui semblent jouer un rôle beaucoup plus petit dans la réponse contractile du muscle lisse ., En revanche, les récepteurs m2-muscariniques exprimés dans le cœur ont un rôle profond dans le contrôle de la contraction des myocytes cardiaques . Ici, la libération d’acétylcholine à partir de neurones parasympathiques vagaux réduit presque exclusivement la fréquence des battements cardiaques en agissant sur les récepteurs m2-muscariniques . La sécrétion Exocrine, en particulier de la salive, et comme montré plus récemment , l’insuline, est principalement médiée par les récepteurs M3-muscariniques avec un rôle plus petit joué par les récepteurs M1 en particulier dans le salut .,
la génération de souris knockout à récepteur muscarinique transgénique, où les gènes M1-M5 ont été ablés, a révélé de nombreuses nouvelles fonctions du récepteur muscarinique . Les souris knockout à récepteurs muscariniques sont viables et fertiles sans défauts physiologiques majeurs, ce qui permet l’étude du rôle physiologique de ces récepteurs chez les souris adultes in vivo. Les nombreux phénotypes comportementaux et neurologiques observés ont été particulièrement intrigants, révélant l’important rôle neuromodulateur joué par cette famille de récepteurs., Les souris knockout du récepteur M1-muscarinique démontrent une augmentation prononcée de l’activité locomotrice , ce qui a été suggéré pour avoir un impact sur la mémoire et l’apprentissage et peut fournir un modèle pour les déficits d’apprentissage dans des conditions telles que le trouble d’hyperactivité avec déficit de l’attention . D’autres phénotypes locomoteurs sont observés chez les animaux knockout du récepteur M4-muscarinique, où ce sous-type de récepteur est censé médier un effet inhibiteur sur l’activité locomotrice médiée par la dopamine striatale ., Les récepteurs m2-muscariniques exprimés dans les centres thermo-régulateurs de l’hypothalamus sont susceptibles d’être impliqués dans la régulation de la température corporelle , tandis que les récepteurs M3-muscariniques ont été signalés pour moduler l’appétit par la régulation des neurones de l’hormone de concentration de la mélanine (MCH) dans le centre d’alimentation hypothalamique .,
récepteurs muscariniques en tant que cibles médicamenteuses
conformément à une meilleure compréhension du rôle neuromodulateur des récepteurs muscariniques, une plus grande attention a été accordée à la possibilité que cette famille de récepteurs puisse être des cibles thérapeutiques efficaces dans un certain nombre de maladies neurologiques et psychiatriques . Historiquement, cet accent a été mis sur la maladie D’Alzheimer, qui est associée à une perte d’innervation cholinergique dans le cortex cérébral et l’hippocampe, et est actuellement traitée en améliorant la transmission cholinergique via l’inhibition pharmacologique de l’activité cholinestérase., Alors que pendant de nombreuses années , ce traitement a été pensé pour avoir ses effets bénéfiques par la stimulation du sous-type du récepteur M1-muscarinique, les travaux sur les souris knockout du récepteur M1 ont suggéré que ce sous-type de récepteur pourrait ne pas jouer un rôle aussi important dans la cognition comme on le pensait auparavant . Ainsi, les nouveaux médicaments anti-Alzheimer qui ciblent d’autres sous-types de récepteurs muscariniques, tels que les récepteurs muscariniques M2, M4 et M5, font maintenant l’objet d’un examen plus approfondi., Fait intéressant, la modulation des récepteurs muscariniques de la transmission dopaminergique a donné l’impulsion pour le développement de ligands des récepteurs muscariniques dans le traitement de la schizophrénie et de la maladie de Parkinson . Dans les deux cas, l’accent a été mis sur les récepteurs M1 et M4-muscariniques, où il a été indiqué que les agonistes de ces récepteurs pourraient être bénéfiques dans la schizophrénie et les antagonistes sont susceptibles d’être bénéfiques dans la maladie de Parkinson.,
En plus du potentiel thérapeutique de cibler des récepteurs muscariniques spécifiques dans les troubles du SNC, il existe encore un potentiel thérapeutique considérable dans le développement de ligands muscariniques vers les cibles plus classiques des maladies muscariniques. Par exemple, dans le cas de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et de l’asthme , qui sont actuellement traités avec les antagonistes muscariniques non sélectifs ipratropium et tiotropium, il pourrait y avoir un avantage clinique significatif dérivé du développement de ligands sélectifs des récepteurs m2 et M3-muscariniques., De même, dans la vessie hyperactive, une meilleure sélectivité des ligands des récepteurs muscariniques aiderait à réduire les effets secondaires indésirables . Le tableau 2 (adapté de ref ) fournit une liste des applications thérapeutiques potentielles des composés qui ciblent spécifiquement les sous-types de récepteurs muscariniques.
