Avertissements
réactions potentiellement mortelles aux sulfamides: des décès sont survenus, bien que rarement, à la suite de réactions sévères aux sulfamides (le zonisamide est un sulfonamide), y compris le syndrome de Stevens – Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la nécrose hépatique fulminante, l’agranulocytose, l’anémie aplasique et d’autres dyscrasies sanguines. De telles réactions peuvent se produire lorsqu’un sulfonamide est réadministré quelle que soit la voie d’administration., En cas de signes d ‘hypersensibilité ou d’ autres réactions graves, cesser immédiatement l ‘ utilisation de zonisamide. L’expérience spécifique avec l’effet indésirable de type sulfonamide au zonisamide est décrite ci-dessous.
réactions cutanées graves
L’arrêt de ZONEGRAN doit être envisagé chez les patients présentant une éruption cutanée inexpliquée. Si le médicament n’est pas arrêté, les patients doivent être observés fréquemment. Sept décès par éruption cutanée sévère ont été signalés au cours des 11 premières années de commercialisation au Japon. Tous les patients recevaient d’autres médicaments en plus du zonisamide., Dans l’expérience post-commercialisation du Japon, un total de 49 cas de SJS ou dix ont été signalés, soit un taux de déclaration de 46 par million de patients-années d’exposition. Bien que ce taux soit plus élevé que le contexte, il s’agit probablement d’une sous-estimation de l’incidence réelle en raison de la sous-déclaration. Il n’y a eu aucun cas confirmé de SJS ou de TEN dans les programmes de développement américains, européens ou japonais.
dans les essais contrôlés randomisés américains et européens, 6 des 269 (2,2%) patients atteints de zonisamide ont arrêté le traitement en raison d’une éruption cutanée, contre aucun sous placebo., Dans tous les essais menés aux États-Unis et en Europe, des éruptions cutanées ayant entraîné l’arrêt du zonisamide ont été rapportées chez 1,4% des patients (12,0 événements pour 1000 patients-années d’exposition). Au cours du développement japonais, une éruption cutanée grave ou une éruption cutanée ayant conduit à l’arrêt du médicament à l’étude a été rapportée chez 2,0% des patients (27,8 événements pour 1000 patients-années). Les éruptions cutanées sont généralement survenues tôt dans le traitement, 85% ayant été signalées dans les 16 semaines dans les études américaines et européennes et 90% dans les deux semaines dans les études japonaises. Il n’y avait aucune relation apparente entre la dose et la survenue d’une éruption cutanée.,
événements hématologiques graves
deux cas confirmés d’anémie aplasique et un cas confirmé d’agranulocytose ont été rapportés au cours des 11 premières années de commercialisation au Japon, des taux supérieurs aux taux de référence généralement acceptés. Il n’y a eu aucun cas d’anémie aplasique et deux cas confirmés d’agranulocytose dans les programmes de développement américains, européens ou japonais. Les informations ne permettent pas d’évaluer la relation, le cas échéant, entre la dose et la durée du traitement et ces événements.,
réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)/hypersensibilité multi-organes
une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), également appelée hypersensibilité multiorganique, s’est produite avec ZONEGRAN. Certains de ces événements ont été mortels ou potentiellement mortels. La robe présente généralement, mais pas exclusivement, de la fièvre, des éruptions cutanées, une lymphadénopathie et/ou un gonflement du visage, en association avec d’autres atteintes du système organique, telles que l’hépatite, la néphrite, des anomalies hématologiques, une myocardite ou une myosite, ressemblant parfois à une infection virale aiguë., L’éosinophilie est souvent présente. Ce trouble est variable dans son expression, et d’autres systèmes d’organes non notés ici peuvent être impliqués. Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité (p. ex. fièvre, lymphadénopathie) peuvent être présentes même si une éruption cutanée n’est pas évidente. Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient doit être évalué immédiatement. ZONEGRAN doit être arrêté si une autre étiologie des signes ou symptômes ne peut être établie.,
Oligohidrose et hyperthermie chez les patients pédiatriques
L’Oligohidrose, entraînant parfois un coup de chaleur et une hospitalisation, est observée en association avec le zonisamide chez les patients pédiatriques.
au cours du programme de développement pré-approbation au Japon, un cas d’oligohidrose a été signalé chez 403 patients pédiatriques, soit une incidence de 1 cas par 285 patients-années d’exposition. Bien qu’aucun cas n’ait été signalé dans les programmes de développement américains ou européens, moins de 100 patients pédiatriques ont participé à ces essais.,
au cours des 11 premières années de commercialisation au Japon, 38 cas ont été signalés, soit un taux de déclaration estimé à environ 1 cas pour 10 000 patients-années d’exposition. Au cours de la première année de commercialisation aux États-Unis, 2 cas ont été signalés, soit un taux de déclaration estimé à environ 12 cas pour 10 000 patients-années d’exposition. Ces taux sont des sous-estimations de l’incidence réelle en raison de la sous-déclaration. Il y a également eu un rapport de coup de chaleur chez un patient de 18 ans aux États-Unis.
Une diminution de la transpiration et une élévation de la température corporelle au-dessus de la normale ont caractérisé ces cas., De nombreux cas ont été signalés après une exposition à des températures environnementales élevées. Un coup de chaleur, nécessitant une hospitalisation, a été diagnostiqué dans certains cas. Il n’y a eu aucun décès signalés.
Les patients pédiatriques semblent présenter un risque accru d’oligohidrose et d’hyperthermie associées au zonisamide. Les Patients, en particulier les patients pédiatriques, traités par ZONEGRAN doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de diminution de la transpiration et d’augmentation de la température corporelle, en particulier par temps chaud ou chaud., La prudence doit être de mise lorsque zonisamide est prescrit avec d’autres médicaments qui prédisposent les patients à des troubles liés à la chaleur; ces médicaments comprennent, mais ne sont pas limités à, les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique et les médicaments ayant une activité anticholinergique.
le praticien doit savoir que l’innocuité et l’efficacité du zonisamide chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies et que son utilisation n’est pas approuvée chez les patients pédiatriques.,
myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
des cas de myopie aiguë et de glaucome secondaire à angle fermé ont été rapportés chez des patients recevant ZONEGRAN. Une pression intraoculaire élevée peut entraîner de graves séquelles, y compris une perte de vision permanente, si elle n’est pas traitée.
dans les cas signalés, les symptômes comprenaient une diminution aiguë de l’acuité visuelle et/ou une douleur oculaire. Les résultats ophtalmologiques peuvent inclure la myopie, la chambre antérieure peu profonde, l’hyperémie oculaire (rougeur) et l’augmentation de la pression intraoculaire. La mydriase peut être présente ou non., Ce syndrome peut être associé à un épanchement ciliochoroïdal entraînant un déplacement antérieur du cristallin et de l’iris, avec un glaucome à angle fermé secondaire. Les symptômes apparaissent généralement dans le mois suivant le début du traitement par ZONEGRAN.
contrairement au glaucome primaire à angle étroit, qui est rare chez les moins de 40 ans, le glaucome secondaire à angle fermé associé à ZONEGRAN a été rapporté chez des patients pédiatriques et chez des adultes. Le traitement primaire pour inverser les symptômes est l’arrêt de ZONEGRAN aussi rapidement que possible, selon le jugement du médecin traitant., D’autres mesures thérapeutiques, associées à L’arrêt de ZONEGRAN, peuvent être utiles. La myopie et le glaucome à angle fermé secondaire disparaissent ou s’améliorent généralement après l’arrêt de ZONEGRAN.
comportements et idées suicidaires
Les médicaments antiépileptiques (Dea), y compris ZONEGRAN, augmentent le risque de pensées ou de comportements suicidaires chez les patients prenant ces médicaments pour n’importe quelle indication. Les Patients traités par un DEA pour n’importe quelle indication doivent être surveillés pour détecter l’apparition ou l’aggravation d’une dépression, de pensées ou de comportements suicidaires et/ou de tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement.,
des analyses groupées de 199 essais cliniques contrôlés versus placebo (mono-et traitement d’appoint) de 11 Dea différents ont montré que les patients randomisés vers l’un des DEA présentaient environ deux fois plus de risques de pensées ou de comportements suicidaires (risque relatif ajusté 1,8, IC à 95%: 1,2, 2,7) que les patients randomisés vers le placebo. Dans ces essais, qui avaient une durée médiane de traitement de 12 semaines, le taux d’incidence estimé de comportement ou d’idéation suicidaire chez 27 863 patients traités par Dea était de 0,43%, comparativement à 0.,24% parmi 16 029 patients traités par placebo, ce qui représente une augmentation d’environ un cas de pensée ou de comportement suicidaire pour 530 patients traités. Il y a eu quatre suicides chez les patients traités par des médicaments dans les essais et aucun chez les patients traités par placebo, mais le nombre est trop faible pour permettre toute conclusion sur l’effet du médicament sur le suicide.
le risque accru de pensées ou de comportements suicidaires avec les DEA a été observé dès une semaine après le début du traitement médicamenteux avec les DEA et a persisté pendant la durée du traitement évalué., Étant donné que la plupart des essais inclus dans l’analyse ne s’étendaient pas au-delà de 24 semaines, le risque de pensées suicidaires ou de comportement au-delà de 24 semaines n’a pas pu être évalué.
le risque de pensées ou de comportements suicidaires était généralement constant parmi les médicaments dans les données analysées. La constatation d’un risque accru avec des DEA dont les mécanismes d’action varient et dans une gamme d’indications suggère que le risque s’applique à tous les Dea utilisés pour n’importe quelle indication. Le risque n’a pas varié substantiellement selon l’âge (5-100 ans) dans les essais cliniques analysés.,
le tableau 3 montre le risque absolu et relatif par indication pour tous les Dea évalués.,cation for antiepileptic drugs in the pooled analysis
| Indication | Placebo Patients with Events Per 1000 Patients | Drug Patients with Events Per 1000 Patients | Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/Incidence in Placebo Patients |
Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1000 Patient |
| Epilepsy | 1.,0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psychiatric | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Other | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1.,9 |
le risque relatif de pensées ou de comportements suicidaires était plus élevé dans les essais cliniques pour l’épilepsie que dans les essais cliniques pour des affections psychiatriques ou autres, mais les différences de risque absolu étaient similaires pour l’épilepsie et les indications psychiatriques.
toute personne qui envisage de prescrire ZONEGRAN ou tout autre DEA doit équilibrer le risque de pensées ou de comportements suicidaires avec le risque de maladie non traitée., L’épilepsie et de nombreuses autres maladies pour lesquelles des DEA sont prescrits sont elles-mêmes associées à la morbidité et à la mortalité et à un risque accru de pensées et de comportements suicidaires. Si des pensées et un comportement suicidaires apparaissent pendant le traitement, le prescripteur doit déterminer si l’apparition de ces symptômes chez un patient donné peut être liée à la maladie traitée.,
Les Patients, leurs soignants et leurs familles devraient être informés que les Dea augmentent le risque de pensées et de comportements suicidaires et devraient être informés de la nécessité d’être vigilants à l’apparition ou à l’aggravation des signes et symptômes de la dépression, à tout changement inhabituel d’humeur ou de comportement, ou à l’émergence de pensées Les comportements préoccupants doivent être signalés immédiatement aux fournisseurs de soins de santé (Voir mises en garde, sous-section événements indésirables cognitifs/neuropsychiatriques ci-dessous).,
acidose métabolique
Le Zonisamide provoque une acidose métabolique hyperchlorémique, sans lacune anionique (c.-à-d. une diminution du bicarbonate sérique en dessous de la plage de référence normale en l’absence d’alcalose respiratoire chronique) (voir la sous-section Précautions, Tests de laboratoire). Cette acidose métabolique est causée par une perte de bicarbonate rénal due à l’effet inhibiteur du zonisamide sur l’anhydrase carbonique. Généralement, l’acidose métabolique induite par le zonisamide survient tôt dans le traitement, mais elle peut se développer à tout moment pendant le traitement., L’acidose métabolique semble généralement être doséependant et peut survenir à des doses aussi faibles que 25 mg par jour.
Les affections ou les traitements prédisposant à l’acidose (comme une maladie rénale, des troubles respiratoires graves, un État de mal épileptique, une diarrhée, un régime cétogène ou des médicaments spécifiques) peuvent s’Ajouter aux effets hypoglycémiants du zonisamide.
certaines manifestations de l’acidose métabolique aiguë ou chronique comprennent l’hyperventilation, des symptômes non spécifiques tels que la fatigue et l’anorexie, ou des séquelles plus graves, y compris les arythmies cardiaques ou la stupeur., L’acidose métabolique chronique, non traitée, peut augmenter le risque de néphrolithiase ou de néphrocalcinose. Une néphrolithiase a été observée dans le programme de développement clinique chez 4% des adultes traités par ZONEGRAN, a également été détectée par échographie rénale chez 8% des patients pédiatriques traités qui avaient reçu au moins une échographie prospective et a été signalée comme un événement indésirable chez 3% (4/133) des patients pédiatriques (voir précautions, sous-section calculs rénaux)., L’acidose métabolique peut également augmenter le risque d’hyperammonémie, en particulier en présence de médicaments pouvant provoquer une hyperammonémie.
l’acidose métabolique chronique non traitée peut entraîner une ostéomalacie (appelée rachitisme chez les patients pédiatriques) et / ou une ostéoporose avec un risque accru de fracture. D’une pertinence potentielle, le traitement par le zonisamide a été associé à une réduction du phosphore sérique et à une augmentation de la phosphatase alcaline sérique, ainsi qu’à des modifications pouvant être liées à l’acidose métabolique et à l’ostéomalacie (voir la sous-section Précautions, Tests de laboratoire).,
l’acidose métabolique chronique non traitée chez les patients pédiatriques peut réduire les taux de croissance. Une réduction du taux de croissance peut éventuellement diminuer la hauteur maximale atteinte. L’effet du zonisamide sur la croissance et les séquelles osseuses n’a pas été systématiquement étudié.
La mesure du bicarbonate sérique initial et périodique pendant le traitement est recommandée. Si l’acidose métabolique se développe et persiste, il faut envisager de réduire la dose ou d’arrêter le zonisamide (en utilisant la réduction de la dose)., Si la décision est prise de poursuivre les patients sous zonisamide face à une acidose persistante, un traitement alcalin doit être envisagé.
le bicarbonate sérique n’a pas été mesuré dans les essais contrôlés d’appoint chez les adultes épileptiques. Cependant, le bicarbonate sérique a été étudié dans trois essais cliniques pour des indications qui n’ont pas été approuvées: un essai contrôlé contre placebo pour la prophylaxie de la migraine chez l’adulte, un essai contrôlé pour la monothérapie dans l’épilepsie chez l’adulte et un essai ouvert pour le traitement adjuvant de l’épilepsie chez les patients pédiatriques (3-16 ans)., Chez l’adulte, les réductions sériques moyennes de bicarbonate variaient d’environ 2 mEq/L aux doses quotidiennes de 100 mg à près de 4 mEq/l aux doses quotidiennes de 300 mg. Chez les patients pédiatriques, les réductions sériques moyennes de bicarbonate variaient d’environ 2 mEq/L à des doses quotidiennes supérieures à 100 mg jusqu’à 300 mg, à près de 4 mEq/L à des doses quotidiennes supérieures à 400 mg jusqu’à 600 mg.,
dans deux études contrôlées chez l’adulte, l’incidence d’une diminution persistante du bicarbonate sérique à moins de 20 mEq/L (observée à 2 visites consécutives ou plus ou à la dernière visite) était liée à la dose à des doses relativement faibles de zonisamide. Dans l’essai de monothérapie sur l’épilepsie, l’incidence d’une diminution persistante du bicarbonate sérique liée au traitement était de 21% pour les doses quotidiennes de zonisamide de 25 mg ou 100 mg, et de 43% pour une dose quotidienne de 300 mg., Dans un essai contrôlé contre placebo pour la prophylaxie de la migraine, l’incidence d’une diminution persistante du bicarbonate sérique liée au traitement était de 7% pour le placebo, de 29% pour 150 mg par jour et de 34% pour 300 mg par jour. L’incidence de bicarbonate sérique persistant nettement anormalement bas (diminution à moins de 17 mEq/L et à plus de 5 mEq/L par rapport à une valeur de prétraitement d’au moins 20 mEq/L dans ces essais contrôlés était de 2% ou moins.,
dans l’étude pédiatrique, l’incidence des diminutions persistantes du bicarbonate sérique à des niveaux inférieurs à 20 mEq/L était de 52% à des doses allant jusqu’à 100 mg par jour, de 90% pour une large gamme de doses allant jusqu’à 600 mg par jour et semblait généralement augmenter avec des doses plus élevées. L’incidence d’une valeur sérique persistante nettement anormalement basse de bicarbonate était de 4% à des doses allant jusqu’à 100 mg par jour, était de 18% pour une large gamme de doses allant jusqu’à 600 mg par jour, et semblait généralement augmenter avec des doses plus élevées., Certains patients ont présenté des décréments de bicarbonate sérique modérément sévères jusqu’à un niveau aussi bas que 10 mEq/L.
Les fréquences relativement élevées de sévérité variable de l’acidose métabolique observées dans cette étude chez des patients pédiatriques (par rapport à la fréquence et à la gravité observées dans divers programmes de développement d’essais cliniques chez des adultes) suggèrent que les patients pédiatriques peuvent être plus susceptibles de développer une acidose métabolique que les adultes.,
convulsions lors du sevrage
comme pour les autres Dea, L’arrêt brutal de ZONEGRAN chez les patients épileptiques peut précipiter une augmentation de la fréquence des convulsions ou de l’état de mal épileptique. La réduction de Dose ou l’arrêt du zonisamide doivent être effectués progressivement.
tératogénicité
Il est conseillé aux femmes en âge de procréer qui reçoivent du zonisamide d’utiliser une contraception efficace. Le Zonisamide a été tératogène chez la souris, le rat et le chien et embryoléthal chez le singe lorsqu’il a été administré pendant la période d’organogenèse., Une variété d’anomalies fœtales, y compris des anomalies cardiovasculaires, et des décès embryo-fœtaux sont survenus à des niveaux plasmatiques maternels similaires ou inférieurs aux niveaux thérapeutiques chez l’homme. Ces résultats suggèrent que L’utilisation de ZONEGRAN pendant la grossesse chez l’homme peut présenter un risque important pour le fœtus (voir précautions, sous-section grossesse). Zonisamide ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.,
effets indésirables cognitifs/neuropsychiatriques
L’utilisation de ZONEGRAN était fréquemment associée à des effets indésirables liés au système nerveux central. Les plus importantes d’entre elles peuvent être classées en trois catégories générales: 1) les symptômes psychiatriques, y compris la dépression et la psychose, 2) le ralentissement psychomoteur, la difficulté de concentration et les problèmes d’élocution ou de langage, en particulier les difficultés de recherche de mots, et 3) la somnolence ou la fatigue.
dans les essais contrôlés versus placebo, 2,2% des patients ont arrêté ZONEGRAN ou ont été hospitalisés pour dépression par rapport à 0.,4% des patients sous placebo. Parmi tous les patients épileptiques traités par ZONEGRAN, 1,4% ont été arrêtés et 1,0% ont été hospitalisés en raison d’une dépression ou de tentatives de suicide signalées. Dans les essais contrôlés contre placebo, 2,2% des patients ont arrêté ZONEGRAN ou ont été hospitalisés en raison d’une psychose ou de symptômes liés à la psychose, comparativement à aucun des patients sous placebo. Parmi tous les patients épileptiques traités par ZONEGRAN, 0,9% ont été arrêtés et 1,4% ont été hospitalisés en raison d’une psychose rapportée ou de symptômes connexes.,
un ralentissement psychomoteur et une difficulté de concentration sont survenus au cours du premier mois de traitement et ont été associés à des doses supérieures à 300 mg / jour. Les problèmes d’élocution et de langage avaient tendance à survenir après 6 à 10 semaines de traitement et à des doses supérieures à 300 mg/jour. Bien que dans la plupart des cas, ces événements aient été de gravité légère à modérée, ils ont parfois conduit à l’arrêt du traitement.
la Somnolence et la fatigue ont été fréquemment rapportées au cours des essais cliniques avec ZONEGRAN., Bien que dans la plupart des cas, ces événements aient été de gravité légère à modérée, ils ont conduit à l’arrêt du traitement chez 0,2% des patients inscrits dans des essais contrôlés. La Somnolence et la fatigue ont tendance à se produire dans le premier mois de traitement. La Somnolence et la fatigue sont survenues le plus souvent à des doses de 300 à 500 mg/jour. Les Patients doivent être avertis de cette possibilité et des précautions particulières doivent être prises par les patients s’ils conduisent, utilisent des machines ou effectuent toute tâche dangereuse.,
Hyperammonémie et encéphalopathie
Une Hyperammonémie et une encéphalopathie ont été rapportées après la commercialisation du zonisamide. Le traitement par Zonisamide inhibe l’activité de l’anhydrase carbonique, ce qui peut provoquer une acidose métabolique associée à un risque accru d’hyperammonémie. L’hyperammonémie résultant du zonisamide peut également être asymptomatique.,
les risques d’hyperammonémie et de diverses manifestations d’encéphalopathie peuvent être augmentés chez les patients traités par zonisamide et prenant concomitamment d’autres médicaments pouvant provoquer une hyperammonémie, y compris l’acide valproïque ou le topiramate (voir précautions). Les Patients présentant des erreurs congénitales de métabolisme ou une activité Mitochondriale hépatique réduite peuvent présenter un risque accru d ‘hyperammonémie avec ou sans encéphalopathie et ce risque peut être augmenté par l’ utilisation de zonisamide.
mesurer la concentration sérique d’ammoniac en cas de signes ou de symptômes (p. ex.,, changement inexpliqué de l’état mental, vomissements ou léthargie) de l’encéphalopathie se produisent. L’hyperammonémie résultant du zonisamide disparaît lorsque le zonisamide est arrêté. L’hyperammonémie due au zonisamide peut se résoudre ou diminuer en sévérité avec une diminution de la dose quotidienne.