Herzglykoside (Digitalis-Verbindungen)

Allgemeine Pharmakologie

Herzglykoside stellen eine Familie von Verbindungen dar, die aus der Fingerhutpflanze (Digitalis purpurea) stammen. Die therapeutischen Vorteile von Digitalis wurden erstmals 1785 von William Withering beschrieben. Anfangs wurde Digitalis zur Behandlung von Wassersucht verwendet, was ein alter Begriff für Ödeme ist. Nachfolgende Untersuchungen ergaben, dass Digitalis am nützlichsten für Ödeme war, die durch ein geschwächtes Herz (d. H. Herzinsuffizienz) verursacht wurden.,

Wirkmechanismen

Digitalis-Verbindungen sind potente Inhibitoren der zellulären Na+ / K+ – ATPase. Dieses Ionentransportsystem bewegt Natriumionen aus der Zelle und bringt Kaliumionen in die Zelle. Diese Transportfunktion ist für das Zellüberleben notwendig, da die Natriumdiffusion in die Zelle und die Kaliumdiffusion aus der Zelle nach unten ihre Konzentrationsgradienten ihre Konzentrationsunterschiede (Gradienten) über die Zellmembran im Laufe der Zeit verringern würden., Der Verlust dieser Ionengradienten würde zur zellulären Depolarisation und zum Verlust des negativen Membranpotentials führen, das für eine normale Zellfunktion erforderlich ist. Die Na+/K+-ATPase spielt auch eine aktive Rolle im Membranpotential. diese Pumpe ist elektrogen, da sie 3 Natriumionen für jeweils 2 Kaliumionen, die in die Zelle gelangen, aus der Zelle transportiert. Dies kann dem Membranpotential abhängig von der Aktivität der Pumpe mehrere negative Millivolt hinzufügen.,

Herzmyozyten sowie viele andere Zellen verfügen über einen Na+-Ca++-Wärmetauscher (keine aktive energiebedürftige Pumpe), der für die Aufrechterhaltung der Natrium-und Calciumhomöostase unerlässlich ist. Der genaue Mechanismus, mit dem dieser Wärmetauscher arbeitet, ist unklar. Es ist bekannt, dass Kalzium und Natrium sich in beide Richtungen über das Sarkolemma bewegen können. Weiterhin werden für jedes Calcium drei Natriumionen ausgetauscht, daher wird durch diesen Wärmetauscher ein elektrogenes Potential erzeugt., Die Bewegungsrichtung dieser Ionen (entweder nach innen oder nach außen) hängt vom Membranpotential und dem chemischen Gradienten für die Ionen ab. Wir wissen auch, dass eine Erhöhung der intrazellulären Natriumkonzentration durch diesen Austauschmechanismus um Kalzium konkurriert, was zu einer Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration führt. Wenn intrazelluläres Natrium zunimmt, wird der Konzentrationsgradient, der Natrium über den Wärmetauscher in die Zelle treibt, verringert, wodurch die Aktivität des Wärmetauschers verringert wird, was die Bewegung von Kalzium aus der Zelle verringert., Daher verursachen Mechanismen, die zu einer Akkumulation von intrazellulärem Natrium führen, eine nachfolgende Akkumulation von intrazellulärem Calcium aufgrund einer verminderten Austauschpumpenaktivität.

Durch die Hemmung der Na+/K+-ATPase bewirken Herzglykoside eine Erhöhung der intrazellulären Natriumkonzentration. Dies führt dann zu einer Akkumulation von intrazellulärem Calcium über das Na+-Ca++ – Austauschsystem. Im Herzen bewirkt ein erhöhtes intrazelluläres Kalzium, dass mehr Kalzium durch das sarkoplasmatische Retikulum freigesetzt wird, wodurch mehr Kalzium für die Bindung an Troponin-C zur Verfügung steht, was die Kontraktilität (Inotropie) erhöht., Die Hemmung der Na+ / K+ – ATPase in der glatten Gefäßmuskulatur verursacht eine Depolarisation, die eine Kontraktion der glatten Muskulatur und eine Vasokonstriktion verursacht.

Durch Mechanismen, die nicht vollständig verstanden werden, erhöhen Digitalis-Verbindungen auch die vagale efferente Aktivität des Herzens. Diese parasympathomimetische Wirkung von Digitalis reduziert die sinoatriale Herzfrequenz (verringert die Herzfrequenz; negative Chronotropie) und reduziert die Leitungsgeschwindigkeit elektrischer Impulse durch den atrioventrikulären Knoten (negative Dromotropie).,

Pharmakokinetik und Toxizität

Die lange Halbwertszeit von Digitalis-Verbindungen erfordert besondere Überlegungen bei der Dosierung. Mit einer Halbwertszeit von 40 Stunden würde Digoxin mehrere Tage konstanter Dosierung erfordern, um stationäre therapeutische Plasmaspiegel zu erreichen (Digitoxin mit einer Halbwertszeit von 160 Stunden würde fast einen Monat benötigen!). Daher wird zu Beginn der Behandlung ein spezielles Dosierungsschema mit „Ladendosen“ verwendet, um den Digoxin-Plasmaspiegel schnell zu erhöhen. Dieser Prozess wird als „Digitalisierung.“Für Digoxin beträgt der therapeutische Plasmakonzentrationsbereich 0.,5-1,5 ng / ml. Es ist sehr wichtig, dass therapeutische Plasmaspiegel nicht überschritten werden, da Digitalis-Verbindungen ein relativ enges therapeutisches Sicherheitsfenster haben. Plasmakonzentrationen über 2,0 ng / ml können zu Digitalis-Toxizität führen, die sich als Arrhythmien äußert, von denen einige lebensbedrohlich sein können. Wenn bei Digoxin Toxizität auftritt, kann es aufgrund der langen Halbwertszeit mehrere Tage dauern, bis die Plasmakonzentrationen auf sichere Werte fallen. Es gibt für die Digoxin-Toxizität eine Immun-Fab (Digibind), die verwendet werden kann, um den Plasma-Digoxin-Spiegel schnell zu senken., Eine Kaliumergänzung kann auch die toxischen Wirkungen von Digoxin umkehren, wenn die Toxizität mit Hypokaliämie zusammenhängt (siehe unten).

Arzneimittelwechselwirkungen

Viele häufig verwendete Arzneimittel interagieren mit Digitalis-Verbindungen. Die Klasse IA Antiarrhythmikum, Chinidin, konkurriert mit Digoxin um Bindungsstellen und unterdrückt die renale Clearance von Digoxin. Diese Effekte erhöhen den Digoxinspiegel und können Toxizität hervorrufen. Ähnliche Wechselwirkungen treten bei Kalziumkanalblockern und nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln auf., Andere Arzneimittel, die mit Digitalis-Verbindungen interagieren, sind Amiodaron (Antiarrhythmikum der Klasse III) und Betablocker. Diuretika können indirekt mit Digoxin interagieren, da sie den Kaliumspiegel im Plasma senken können (d. H. Hypokaliämie produzieren). Hypokaliämie führt zu einer erhöhten Digoxin-Bindung an die Na+ / K+ – ATPase (möglicherweise durch erhöhte Phosphorylierung des Enzyms) und erhöht dadurch die therapeutische und toxische Wirkung von Digoxin., Hyperkalzämie verstärkt Digitalis-induzierte Erhöhungen des intrazellulären Kalziums, was zu Kalziumüberlastung und erhöhter Anfälligkeit für Digitalis-induzierte Arrhythmien führen kann. Hypomagnesiämie sensibilisiert auch das Herz für Digitalis-induzierte Arrhythmien.,

Therapeutische Anwendungen

Herzinsuffizienz

Digitalis-Verbindungen wurden in der Vergangenheit bei der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz aufgrund ihrer kardiotonischen Wirkung verwendet., Obwohl neuere und wirksamere Behandlungen für Herzinsuffizienz verfügbar sind, sind Digitalis-Verbindungen immer noch weit verbreitet. Klinische Studien bei Herzinsuffizienz-Patienten haben gezeigt, dass Digoxin in Verbindung mit Diuretika und Vasodilatatoren das Herzzeitvolumen und die Ejektionsfraktion verbessert und den Fülldruck und den Lungenkapillarkeildruck senkt (dies verringert die Lungenstauung und das Ödem); Herzfrequenz ändert sich sehr wenig. Diese Effekte sind für ein Medikament zu erwarten, das die Inotropie erhöht., Obwohl die direkte Wirkung von Digoxin auf Blutgefäße eine Vasokonstriktion ist, sinkt bei Patienten mit Herzinsuffizienz der systemische Gefäßwiderstand. Dies resultiert höchstwahrscheinlich aus der Verbesserung des Herzzeitvolumens, die zum Entzug kompensatorischer vasokonstriktorischer Mechanismen führt (z. B. sympathische adrenerge Aktivität und Angiotensin-II-Einflüsse). Digitalis-Verbindungen haben eine geringe direkte harntreibende Wirkung auf die Nieren, was bei Herzinsuffizienz-Patienten von Vorteil ist.,

Vorhofflimmern und Flattern

Vorhofflimmern und Flattern führen zu einer schnellen ventrikulären Rate, die die ventrikuläre Füllung (aufgrund einer verringerten Füllzeit) beeinträchtigen und das Herzzeitvolumen reduzieren kann. Darüber hinaus kann chronische ventrikuläre Tachykardie zu Herzinsuffizienz führen. Digitalis-Verbindungen wie Digoxin sind nützlich, um die ventrikuläre Rate zu reduzieren, wenn sie von einer hohen atrialen Rate angetrieben wird. Der Mechanismus dieser positiven Wirkung von Digoxin ist seine Fähigkeit, vagale efferente Nerven zum Herzen zu aktivieren (parasympathomimetische Wirkung)., Die vagale Aktivierung kann die Leitung elektrischer Impulse innerhalb des atrioventrikulären Knotens bis zu dem Punkt reduzieren, an dem einige der Impulse blockiert werden. In diesem Fall erreichen weniger Impulse die Ventrikel und die ventrikuläre Rate sinkt. Digoxin erhöht auch die effektive Refraktärzeit innerhalb des atrioventrikulären Knotens.

Spezifische Arzneimittel

Drei verschiedene Digitalis-Verbindungen (Herzglykoside) sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die in den USA am häufigsten verwendete Verbindung ist Digoxin. Ouabain wird hauptsächlich als Forschungsinstrument verwendet. (Siehe www.rxlist.com für weitere Details zu Digoxin).,>

Drug Oral Availability* Half-life (hours) Elimination Digoxin 75% 40 kidneys Digitoxin >90% 160 liver Ouabain 0% 20 kidneys

* percent absorption

Side Effects, Contraindications and Warnings

The major side effect of digitalis compounds is cardiac arrhythmia, especially atrial tachycardias and atrioventricular block., Digitalis-Verbindungen sind bei Patienten kontraindiziert, die hypokalemisch sind oder an einem atrioventrikulären Block oder Wolff-Parkinson-White (WPW) – Syndrom leiden. Eine beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu erhöhten Plasmaspiegeln von Digoxin, da Digoxin von den Nieren ausgeschieden wird. Schlanke, ältere Patienten sind anfälliger für Digitalis-Toxizität, da sie häufig eine eingeschränkte Nierenfunktion haben und ihre reduzierte Muskelmasse den Plasma-Digoxin-Spiegel bei einer bestimmten Dosis erhöht, da die Muskel-Na+/K+ – ATPase als großes Bindungsreservoir für Digitalis wirkt., Eine Analyse der AFFIRM-Studie aus dem Jahr 2012 ergab, dass Digoxin die Gesamtmortalität bei Patienten mit Vorhofflimmern signifikant erhöhte. Dies stellt die Praxis der Verwendung von Digoxin zur Senkung der ventrikulären Rate bei Patienten mit Vorhofflimmern in Frage.

Überarbeitet 09/03/2015