ZUSAMMENFASSUNG
Malignome, die histologisch durch hochwertige monotone kleine runde blaue Zellen (SRBCs) gekennzeichnet sind, gehören zu einer heterogenen Gruppe von Neoplasmen, die häufig als Ewing-Familie von Tumoren bezeichnet werden., Die häufigste molekulare Bestätigung dieser Neoplasmen erfolgt durch Fusionen zwischen dem EWSR1-Gen auf Chromosom 22 und der ETS-Familie von Transkriptionsfaktoren, einschließlich des FLI1-Gens (11q24) und des ERG (21q22), die an der Entwicklung verschiedener Gewebe sowie an der Krebsprogression beteiligt sind. In diesem Artikel stellen wir einen Fall eines hochaggressiven extraskeletalen SRBC-Tumors vor, an dem der Fuß eines 24-jährigen Mannes beteiligt ist, wobei molekulare Mutationen in den Genen KAT6A, NAV3 und SMARCA1 mit hoher Expression von Weichteilmarkern (COL1A1, COL1A2, COL3A1) und MYC-mRNA nachgewiesen wurden., Nach unserem Wissen wurde dieses einzigartige Mutationsmuster bisher nicht in SRBCs beschrieben.
EINLEITUNG
Bösartige Neubildungen mit hochwertigen monotonen kleinen runden Zellen, die ursprünglich 1921 als „Rundzellsarkom“ unbekannter Herkunft beschrieben wurden , treten meist als Primärtumoren langer Röhrenknochen bei Kindern und Jugendlichen auf, können aber auch extraskeletal sein. Histologisch ähnliche Neoplasmen mit divergierenden Genexpressionsmustern werden oft als Ewing-ähnliche Tumorfamilie bezeichnet., Diese Tumoren sind oft mit einigen charakteristischen immunhistochemischen, genetischen und molekularen Markern assoziiert.
Chromosomale translokationsbedingte Genfusionen zwischen EWSR1 auf Chromosom 22 zum FLI1-Gen auf Chromosom 11 und anderen Genen, die für die ETS-Familie des Transkriptionsfaktors (EWS-ETS) kodieren, gelten als genetisches Kennzeichen des menschlichen Ewing-Sarkoms . Darüber hinaus ist der epigenetische Status von Genen, die auf die Transkriptionsregulation durch EWS-ETS reagieren, wichtig für die Entwicklung des Ewing-Sarkoms und seine phänotypische Manifestation ., In einer retrospektiven Studie an einer großen Kohorte nicht klassifizierter Sarkome mit einer runden Zellkomponente wurde gezeigt, dass 10% Fusionen mit „CIC-DUX4 „oder“ BCOR-CCNB3 „oder anderen“ CIC “ – Umlagerungen aufweisen . Undifferenzierte kleinzellige Sarkome, denen diese molekularen und genetischen Marker fehlen, wie in diesem Fall berichten, wurden auch als „Ewing-ähnliche Tumoren“ bezeichnet .
FALLBERICHT
Ein 27-jähriger Mann mit 3-monatiger Geschichte von „Kallus“ in seinem linken Fuß, der im Laufe der Zeit an Größe zugenommen hatte, immer mehr rot, exquisit zart und schmerzhaft in den letzten Tagen. Die Läsion, 1.,5 cm im Durchmesser betraf die Plantaroberfläche seines Vorfußes, wo er mit Schmerzen in Verbindung gebracht wurde, die als scharf beschrieben wurden und durch Druck beim Gehen an Intensität zunahmen. Der Schmerz nahm mit der Ruhe ab, war aber zart, geschwollen, warm und rot. Der Patient klagte zu Hause über Fieber und Schüttelfrost.
Bei der Präsentation erschien die Läsion als variabel „hyperkeratotische Masse mit tiefer Ulzeration“.
Bei der Präsentation erschien die Läsion als variabel „hyperkeratotische Masse mit tiefer Ulzeration“.,
Bei der körperlichen Untersuchung umfassten die einzigen signifikanten Befunde krankhafte Fettleibigkeit und eine „kleine rote zarte Läsion“, die einem „Abszess oder einer Flüssigkeitsansammlung am Fußboden“ ähnelte (Abb. 1). Röntgen des Fußes des Patienten wurde als „Weichteilschwellung“ interpretiert (Abb. 2). Der Patient wurde mit Antibiotika für den ersten Eindruck von Cellulitis und Sepsis behandelt.
Die erste Röntgenaufnahme des Fußes wurde als „Weichteilschwellung des Fußes“ interpretiert.,
Die erste Röntgenaufnahme des Fußes wurde als „Weichteilschwellung des Fußes“ interpretiert.
Die intraoperativ vorbereitete Vorbereitung der ausgeschnittenen Läsion zeigte lose kohäsive maligne neoplastische Zellen mit kleinen hyperchromatischen Kernen und spärlichem Zytoplasma, das für einen kleinen runden Zelltumor verdächtig ist.,
Die intraoperativ vorbereitete Vorbereitung der ausgeschnittenen Läsion zeigte lose kohäsive maligne neoplastische Zellen mit kleinen hyperchromatischen Kernen und spärlichem Zytoplasma, das für einen kleinen runden Zelltumor verdächtig ist.
Abschnitte der Läsion bestehen überwiegend aus Blättern schlecht differenzierter maligner neoplastischer Zellen mit mäßig pleomorphen vesikulären Kernen, klarem Zytoplasma und reichlich mitotischer Aktivität.,
Abschnitte der Läsion bestehen überwiegend aus Blättern schlecht differenzierter maligner neoplastischer Zellen mit mäßig pleomorphen vesikulären Kernen, klarem Zytoplasma und reichlich mitotischer Aktivität.
Zwei Monate nach der Exzision zeigte der Patient an der Exzisionsstelle einen signifikant vergrößerten, nekrotischen und ulzerierten Tumor.,
Zwei Monate nach der Exzision zeigte der Patient an der Exzisionsstelle einen signifikant vergrößerten, nekrotischen und ulzerierten Tumor.
Wiederholen Sie die seitlichen Röntgenansichten des Fußes, 2 Monate später, zeigten „das Auftreten großer Weichteilmasse, Plantar zu den Phalangen“. Die differentialdiagnostische Betrachtung durch die bildgebenden Studien umfasste „Phlegmone, Abszess, Hämatom oder weniger wahrscheinlich ein schnell wachsendes Neoplasma“.,
Wiederholen Sie die seitlichen Röntgenansichten des Fußes, 2 Monate später, zeigten „das Auftreten großer Weichteilmasse, Plantar zu den Phalangen“. Die differentialdiagnostische Betrachtung durch die bildgebenden Studien umfasste „Phlegmone, Abszess, Hämatom oder weniger wahrscheinlich ein schnell wachsendes Neoplasma“.
Die chirurgische Konsultation ergab eine tief ulzerierte kavitenartige Masse mit gallertartigem Inhalt. Die ausgeschnittene Masse, die von einer Hautellipse bedeckt war, betrug 5,0 cm × 3,5 cm × 3,5 cm. Auf Abschnitt, die Masse war 2.,5 cm im Durchmesser, hellbraun-weiß mit rotbraunen Verfärbungsbereichen. Die intraoperative Berührungspräparation der läsionalen Schnittfläche war verdächtig für kleine runde blaue Zellen (SRBC) Tumor (Abb. 3). Mikroskopische Abschnitte der Läsion bestanden überwiegend aus Blättern schlecht differenzierter maligner neoplastischer Zellen mit mäßig pleomorphen vesikulären Kernen, spärlichem klarem Zytoplasma und reichlich mitotischer Aktivität (Abb. 4). Das Neoplasma erstreckte sich bis zu den eingefärbten chirurgischen Rändern der Resektion.,
NGS-Tests (Next-Generation Sequencing) des Tumors waren negativ für die Expression von Fusions-RNA oder Mutationen mit dem EWSR1-Gen. Nachfolgende umfassende NGS-Molekulargenetik-Tests von 1400 Genen, die für Translokationen, die zur Expression von Fusions-RNA führen, negativ waren, gab es keine Hinweise auf eine Fusions-RNA. Exons von 1385 Krebsgenen wurden in Neo-Genomics Laboratories (La Jolla, CA) sequenziert und umfassten 507 Gene, die an Fusionen beteiligt waren, und mehr als 850 Gene, die entweder mutiert oder bei Krebs dereguliert waren., In addition, 160 bp der 5′ – und 3′ untranslatierten Regionen von jedem gezielte gen enthalten waren in diesem Test.
Als allgemeine Zusammenfassung der verfügbaren Daten und Tests dieses Neoplasmas wurden folgende Ergebnisse festgestellt: (i) negativ für spezifische Chromosomentranslokationen; (ii) keine Hinweise auf eine Fusions-mRNA mit CIC, Dux4, BCOR oder einem der getesteten 1400 Onkogene; (iii) negativ für SYT-Gene durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung, (iv) hohe Expression von Weichteilmarkern (COL1A1, COL1A2, COL3A1) sowie MYC-mRNA und (v) positiv für mutationen in den Genen KAT6A, NAV3 und SMARCA1., Details der KAT6A, NAV3 und SMARCA1 sind wie folgt:
Ungefähr 2 Monate nach der chirurgischen Exzision des Tumors zeigte der Patient ein signifikant vergrößertes und schmerzhaftes Wiederauftreten der Masse (Abb. 5). Wiederholte Röntgenaufnahmen des Fußes zeigten „eine große Weichteilmasse“ (Abb. 6). Der dreiphasige Knochenscan war „verdächtig für Osteomyelitis oder Tumorbeteiligung von Knochen“.,
Als Nachbehandlung wurde der Patient einer Amputation der linken unteren Extremität oberhalb des Knies unterzogen und anschließend innerhalb eines Jahres nach der Erstdiagnose Lungenmetastasen festgestellt.
DISKUSSION
In diesem Fall eines undifferenzierten SRBC-Tumors waren die einzigen im Tumor identifizierten Mutationen Rahmenverschiebungsvarianten von SMARCA1, KAT6A und NAV3. Alle anderen Tests, einschließlich Tests auf eine Fusions-RNA mit Onkogenen mit einem NGS-Ewing-Sarkom-Fusionsprofil, waren negativ., Obwohl aberrante Ausdrücke dieser Rahmenverschiebungsvarianten in einer Vielzahl von Tumoren beschrieben wurden, wurden sie unseres Wissens nach nicht als einzige molekulare/genetische Befunde in einem undifferenzierten SRBC-Tumor, insbesondere am Fuß, beschrieben. Der schnell fortschreitende Verlauf dieses Falls, der möglicherweise teilweise oder vollständig auf die hohe Expression von Weichteilmarkern (COL1A1, COL1A2, COL3A1) sowie MYC-mRNA zurückzuführen ist, weist auf die sehr aggressive Natur dieses Tumors hin., Zusätzliche Tests mit möglichen retrospektiven molekularen und mutationellen Studien solcher SRBC-Tumoren sind zur Klärung und zum Verständnis ihrer vielfältigen Pathogenese und Klassifikation erforderlich.
Interessenkonflikt
Keine deklariert.
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