Linfoma anaplastico a grandi cellule T / null

Linfoma anaplastico a grandi cellule T/null

Il linfoma anaplastico a grandi cellule T (ALCL) è una malattia rara ma potenzialmente curabile che spesso presenta sintomi sistemici come febbre, sudorazione notturna e perdita di peso. ALCL colpisce comunemente pazienti di età inferiore ai 40 anni e può essere confuso con linfoma di Hodgkin o linfoma primario mediastinico diffuso a grandi cellule B. ALCL si presenta sia come variante cutanea sistemica che primaria. Le due varianti hanno storie naturali e paradigmi di trattamento molto diversi., Uno dei più importanti predittori di un migliore esito del trattamento con ALCL sistemico, ma non con ALCL cutaneo, è la presenza della proteina ALK (chinasi del linfoma anaplastico).

Sei sicuro che il tuo paziente anaplastico grande linfoma a cellule T / null? Cosa dovresti aspettarti di trovare?

Esistono due varianti di linfoma anaplastico a cellule T grandi (ALCL), una variante sistemica e una variante cutanea primaria.

ALCL sistemico si presenta generalmente con linfoadenopatia indolore. B sintomi come sudorazione notturna e perdita di peso involontaria sono presenti nella maggior parte dei pazienti., ALCL in media colpisce i pazienti più giovani rispetto ad altri linfomi non-Hodgkin e rappresenta circa il 40% dei linfomi non-Hodgkin nei pazienti pediatrici. Il coinvolgimento extranodale si verifica nel 40-60% dei pazienti con pelle, ossa, tessuti molli e polmoni che sono comuni siti di coinvolgimento. Molti pazienti avranno mancanza di respiro a causa di adenopatia mediastinica ingombrante e / o versamenti pleurici.,

È molto importante distinguere il coinvolgimento cutaneo con ALCL sistemico dall’ALCL cutaneo primario, poiché quest’ultimo ha una storia naturale molto più indolente ed è trattato in modo molto diverso dalla malattia sistemica. Qualsiasi paziente che presenti un coinvolgimento cutaneo, tuttavia, dovrebbe essere presunto di avere una malattia sistemica fino a prova contraria.,

Attenzione ad altre condizioni che possono imitare il linfoma anaplastico a grandi cellule T/null:

Distinguere ALCL da altri linfomi

Il linfoma di Hodgkin e ALCL possono essere morfologicamente e immunofenotipicamente simili ed entrambi colpiscono in modo sproporzionato i pazienti più giovani. Di conseguenza, si deve usare cautela nel fare la diagnosi corretta. La variante mediastinica del linfoma diffuso a grandi cellule B colpisce anche un paziente demografico simile a ALCL e può condividere caratteristiche patologiche come l’espressione di CD30., L’ALCL cutaneo primario deve essere distinto dall’ALCL sistemico con coinvolgimento cutaneo poiché le due entità sono trattate in modo molto diverso e hanno storie naturali diverse.

ALCL può anche imitare malattie infettive o reumatologiche a causa della presenza di febbri ed eruzioni cutanee. Inoltre, le popolazioni di cellule T clonali (così come le popolazioni di cellule B clonali) sono talvolta presenti nei linfonodi o nel sangue periferico di pazienti con condizioni reumatologiche o infettive., In caso contrario, i pazienti sani di età superiore ai 60 anni possono talvolta avere popolazioni di cellule T clonali benigne nel sangue periferico. La presenza di adenopatia diffusa, la mancanza di prove empiriche di infezione come emocolture positive e una valutazione sierologica negativa per la malattia reumatologica possono spesso escludere rapidamente condizioni che imitano il linfoma.

La biopsia tissutale è obbligatoria per stabilire la diagnosi di ALCL.

ALCL, linfoma di Hodgkin e linfoma primario mediastinico a grandi cellule B (PMLBCL) tutti condividono somiglianze cliniche, morfologiche e immunofenotipiche., Tutte e tre le malattie hanno la tendenza a colpire i pazienti più giovani e a presentare adenopatia mediastinica ingombrante e/o versamenti pleurici. Tutte e tre le entità possono esprimere CD30. Ci sono diversi modi per distinguere queste malattie.

Linfoma di Hodgkin esprime frequentemente CD15 che è quasi universalmente assente in ALCL e mediastinica diffusa linfoma a grandi cellule B (DLBCL). Il linfoma di Hodgkin esprime spesso Pax-5 e BOB-1 che non sono espressi in ALCL, sebbene entrambe le entità possano esprimere Oct-1., Il quaranta-60% dei pazienti con ALCL avrà un t(2;5) e fino ad un altro 20% avrà traslocazioni varianti come t(1;2), t(2;3) e inv(2). Nessuna di queste anomalie citogenetiche è comune nel linfoma di Hodgkin o nel linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (PMLBCL). Come risultato di queste traslocazioni, ALCL esprimerà spesso la proteina ALK e frequentemente, anche se non sempre, avrà marcatori di cellule T come CD2, CD3, CD4, CD5 o CD 7 che non sono espressi su linfoma di Hodgkin o DLBCL., ALCL non deve esprimere il marcatore delle cellule B CD20 che è espresso in PMLBCL e occasionalmente nel linfoma di Hodgkin. L’antigene-1 della membrana epiteliale (EM) è espresso comunemente su ALCL ma non espresso in PMLBCL o nel linfoma di Hodgkin.

Esiste una variante del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) che è CD20 negativo ed esprime EM e la proteina ALK. Tuttavia, morfologicamente, ALK+ DLBCL di solito ha differenziazione plasmacitica ed è CD138 + mediante immunofenotipizzazione. Nessuna di queste caratteristiche sarebbe visto in ALCL.,

Distinguere ALCL sistemica da ALCL cutanea primaria si basa in gran parte su basi cliniche. L’ALCL cutaneo primario può essere confermato quando l’esame fisico, gli studi radiografici e una biopsia del midollo osseo non mostrano alcuna evidenza di malattia disseminata. Inoltre, ALCL cutaneo primario di solito non esprime la proteina ALK o EM.

Quali individui sono più a rischio di sviluppare linfoma anaplastico a grandi cellule T/null:

L’ALCL sistemico rappresenta circa il 2,5% dei linfomi non Hodgkin diagnosticati in Nord America ogni anno, con circa 1.500 casi diagnosticati ogni anno., L’età media dei pazienti con ALCL sistemica primaria è la metà degli anni ‘ 30. C’è una distribuzione dell’età bimodale, con picchi nell’infanzia/adolescenza e di nuovo nella tarda età adulta. Gli adulti con ALCL sistemico ALK negativo hanno un’età mediana più elevata (58 anni) rispetto ai pazienti con ALCL ALK positivo (34 anni).

Sembra esserci una predominanza maschile, in particolare nei casi ALK positivi, in cui il rapporto maschio / femmina è di circa 3:1. In una serie, la predominanza maschile dei casi ALK positivi è stata particolarmente evidente nei pazienti di età inferiore ai 30 anni, con un rapporto maschio/femmina di 6,5:1.,

L’infezione da HIV sembra essere un fattore di rischio per i linfomi a cellule T incluso ALCL, con un’incidenza di 15 volte negli individui infetti da HIV. I pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di organi solidi possono essere a più alto rischio di ALCL, anche se la stragrande maggioranza dei disturbi linfoproliferativi post-trapianto sono di origine delle cellule B.,

Alcuni rapporti hanno suggerito che il virus Epstein-Barr (EBV) è importante nella patogenesi di ALCL, anche se altri rapporti hanno confutato questo, e non vi è alcun chiaro legame tra mononucleosi clinica e il successivo sviluppo di ALCL.

L’ALCL cutaneo primario è raro con solo poche centinaia di casi diagnosticati ogni anno e colpisce una popolazione simile a quella dell’ALCL sistemico negativo, con un’età media alla diagnosi di 55 anni.

Non esiste un modello di ereditarietà familiare noto con entrambe le varianti di ALCL e nessuna esposizione ambientale chiaramente identificata che inneschi la malattia.,

Recentemente, la Food and Drug Administration (FDA) ha stabilito che esiste un legame tra protesi mammarie protesiche e una variante unica di ALCL. I pazienti che sviluppano ALCL in questo contesto di solito presentano un sieroma ad esordio tardivo e non risolutivo. La diagnosi di ALCL è fatta generalmente quando il liquido del sieroma è aspirato o vuotato. Pur essendo ALK negativo, la malattia è generalmente indolente e il trattamento iniziale consiste nella rimozione degli impianti protesici., La terapia sistemica deve essere riservata ai pazienti che hanno evidenza di malattia al di fuori della mammella o malattia ricorrente/persistente dopo la rimozione delle protesi. Gli incidenti mortali in questo ambiente sono rari. Non è necessario uno screening speciale per il linfoma e la rimozione empirica delle protesi mammarie in assenza di sintomi.

Quali studi di laboratorio dovresti ordinare per aiutare a fare la diagnosi e come dovresti interpretare i risultati?

Test iniziale

Una biopsia linfonodale escisionale è preferibile per effettuare la diagnosi., Una biopsia dell’ago del centro può essere accettabile finchè c’è abbastanza tessuto per l’istologia, la citometria a flusso, la citogenetica e gli studi di riarrangiamento del gene. Un aspirato con ago sottile è quasi sempre inadeguato per stabilire la diagnosi. La biopsia delle lesioni cutanee e / o una biopsia del midollo osseo può anche aiutare a stabilire la diagnosi.

I test di laboratorio utili includono un esame emocromocitometrico completo per valutare le sequele del coinvolgimento del midollo osseo, come anemia e trombocitopenia.

Occasionalmente le cellule di linfoma circolanti saranno visibili sullo striscio di sangue periferico.,

Un LDH elevato è indicativo di linfoma e impatti prognosi. Un LDH normale non esclude il linfoma, né un LDH elevato stabilisce definitivamente la diagnosi.

Il test HIV è importante, poiché l’HIV è un fattore di rischio per il linfoma e l’infezione acuta da HIV può presentare molti degli stessi sintomi dell’ALCL, tra cui febbre, perdita di peso e linfoadenopatia.,

Un profilo metabolico completo è importante per valutare la compromissione renale ed epatica a seguito di ostruzione meccanica degli ureteri e dei dotti biliari rispettivamente, o dal coinvolgimento diretto degli organi con linfoma. La funzione alterata dell’organo può anche influenzare la selezione e il dosaggio della chemioterapia. Iperfosfatemia, iperuricemia, iperkaliemia e / o compromissione renale possono suggerire la sindrome da lisi tumorale spontanea da un ALCL aggressivo.,

Test aggiuntivi se è confermata una diagnosi di ALCL

Le femmine in età riproduttiva devono sottoporsi a un test di gravidanza nel siero o nelle urine se è prevista la chemioterapia, poiché la maggior parte dei chemioterapici sono teratogeni, in particolare se somministrati nel primo trimestre. I maschi dovrebbero essere consigliati su sperma bancario e ha avvertito che molti uomini saranno transitoriamente sterili a causa della malattia stessa, soprattutto se hanno sintomi “B” come sudorazioni notturne e perdita di peso involontaria.,

Se è prevista la chemioterapia a base di antracicline, i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione della funzione ventricolare sinistra mediante ecocardiogramma o Multi Gated Acquisition Scan (MUGA).

Una puntura lombare per conteggio cellulare, differenziale, citologia, citometria a flusso, proteine e glucosio è necessaria solo se vi è evidenza clinica o radiografica di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC). La puntura lombare non è altrimenti giustificata, dato che ALCL non colpisce comunemente il sistema nervoso centrale.,

Test specifici di patologia utili in ALCL

Esistono diversi test importanti utilizzati dal patologo per stabilire la diagnosi di ALCL.

Morfologicamente, sia l’ALCL cutaneo che sistemico sono costituiti da grandi cellule blastiche con nuclei che sono spesso a forma di cavallo o rene con nucleoli prominenti e abbondante citoplasma. ALCL può contenere un gran numero di cellule simili a Reed-Sternberg e quindi può essere confuso per il linfoma di Hodgkin.

ALCL è solitamente positivo per CD30, CD45, e EM, ma a differenza di linfoma di Hodgkin, ALCL è quasi sempre CD15 negativo., Il linfoma di Hodgkin esprime spesso Pax5 e BOB1 che non sono espressi in ALCL, sebbene entrambe le entità possano esprimere Oct1. Circa il 60% di ALCL esprimerà uno o più antigeni associati alle cellule T come CD3, CD4, CD5 o CD7, ma il resto dei casi può avere il fenotipo “nullo” e non esprimere antigeni delle cellule T. Gli antigeni delle cellule B come CD20 non sono espressi, che possono essere utili nel differenziare ALCL dal linfoma diffuso mediastinico primario delle grandi cellule B, un’altra mimica morfologica di ALCL che può essere CD30 positivo.,

Circa il 40-60% di ALCL con una t(2;5), con fino a un altro 20% con traslocazioni varianti come t(1;2), t(2;3) e inv (2). Tutti questi possono portare all’espressione della proteina ALK che ha implicazioni terapeutiche prognostiche ed emergenti in ALCL. L’ALCL cutaneo primario è solitamente ALK negativo e non esprime EM, ma è altrimenti morfologicamente simile all’ALCL sistemico. Studi di riarrangiamento del gene del recettore delle cellule T dimostrano un riarrangiamento clonale in oltre l ‘ 80% dei casi., Tuttavia, un riarrangiamento del gene del recettore delle cellule T clonale non è necessariamente diagnostico del linfoma a cellule T, né l’assenza di un riarrangiamento clonale identificabile esclude definitivamente la diagnosi di linfoma a cellule T.

I fornitori devono considerare l’intero spettro clinico e patologico della presentazione del paziente per stabilire o escludere una diagnosi di ALCL.

Quali studi di imaging (se presenti) saranno utili per fare o escludere la diagnosi di linfoma anaplastico a grandi cellule T/null?,

Le scansioni tomografiche computerizzate (CT) del torace, dell’addome e del bacino sono utili, sia per stabilire la diagnosi che per mettere in scena l’estensione del linfoma. L’adenopatia diffusa o ingombrante è più suggestiva del linfoma rispetto al carcinoma, alle condizioni infettive o infiammatorie.

La scansione della tomografia ad emissione di positroni (PET) non è generalmente utile per fare la diagnosi, poiché le condizioni infiammatorie e altri tumori che si presentano in modo simile all’ALCL saranno spesso positivi al fluorodeossiglucosio (FDG)., La PET può essere utile come linea di base per valutare il carico della malattia durante e diverse settimane dopo il completamento della chemioterapia per valutare la risposta, sebbene ciò rimanga da convalidare.

Le scansioni TC del collo sono facoltative, ma la maggior parte delle malattie del collo può essere seguita adeguatamente dalla palpazione. La TC o la risonanza magnetica della testa / cervello è necessaria solo se vi sono segni o sintomi di coinvolgimento del SNC, poiché l’ALCL negli adulti colpisce raramente il SNC.

Se si decide che il paziente ha un linfoma anaplastico a grandi cellule T/null, quali terapie dovrebbero iniziare immediatamente?,

Una volta stabilita definitivamente la diagnosi di ALCL, i pazienti devono iniziare la chemioterapia, a meno che non presentino comorbidità che precludano la somministrazione della chemioterapia.

Se i pazienti sono molto sintomatici, i corticosteroidi come prednisone o desametasone possono essere iniziati nell’intervallo tra la biopsia diagnostica e la ricezione dei risultati., Prima di iniziare i corticosteroidi in questo contesto, il medico deve essere sicuro che è stato ottenuto abbastanza tessuto per il patologo per eseguire tutti i test necessari per stabilire la diagnosi, poiché i corticosteroidi potrebbero oscurare i risultati di una biopsia futura se la biopsia iniziale non ha prodotto materiale sufficiente per stabilire una diagnosi.

Se il paziente ha segni di sindrome da lisi tumorale attiva, deve essere idratato e iniziato con allopurinolo. In rare circostanze, rasburicase può essere necessario se l ‘ acido urico è molto alto., Una linea guida generale sarebbe quella di considerare rasburicase se l’acido urico iniziale è superiore a 10 o vi è evidenza di nefropatia indotta da acido urico, come un aumento altrimenti inspiegabile della creatinina in presenza di iperuricemia.

Terapie più definitive?

Terapia iniziale

I linfomi a cellule T sono malattie rare e la maggior parte dei paradigmi di trattamento sono estrapolati dai più comuni linfomi a cellule B aggressive. I pazienti devono essere incoraggiati a partecipare a studi clinici ben progettati, se disponibili.,

Al di fuori di uno studio clinico, la maggior parte dei pazienti viene trattata con chemioterapia a base di antracicline. CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) somministrato ogni 3 settimane per sei cicli è il regime più comunemente usato. CHOP può essere somministrato ogni 2 settimane, ma non vi è alcuna prova definitiva che questo programma migliori l’esito del trattamento in ALCL., Studies of more aggressive regimens such as HyperCVAD (course A: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; course B: methotrexate, cytarabine), MegaCHOEP (dose-escalated CHOP plus etoposide), and VIP-reinforced-ABVD (etoposide, ifosfamide, cisplatin alternating with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) have not demonstrated superior outcomes to CHOP.,

Un’analisi retrospettiva di uno studio tedesco su linfomi aggressivi, incluso ALCL, ha suggerito che l’aggiunta di etoposide a CHOP (CHOEP) può migliorare l’esito in pazienti di età inferiore ai 60 anni con un LDH normale. È ragionevole utilizzare CHOEP in questa popolazione di pazienti, anche se i risultati non sono stati confermati in uno studio prospettico randomizzato e sono contraddetti da un secondo studio tedesco che non mostra alcun beneficio per MegaCHOEP.,

I pazienti con malattia localizzata di stadio I o II devono essere presi in considerazione per la radioterapia sul campo coinvolta dopo sei cicli di chemioterapia a base di antracicline (CHOP o CHOEP). La chemioterapia abbreviata (tre cicli) seguita dalla radioterapia non è stata convalidata nella malattia in fase iniziale, come è stato valutato tale approccio nel linfoma diffuso a grandi cellule B. Pertanto, sono preferiti sei cicli di chemioterapia prima della radioterapia.,

I pazienti con ALCL cutaneo primario possono spesso essere trattati con radioterapia locale, o in presenza di malattia cutanea multifocale, singoli agenti come metotrexato orale. La chemioterapia multiagente aggressiva è raramente necessaria e si deve prestare attenzione a non trattare eccessivamente questi pazienti.

Terapia post-remissione

Se un paziente raggiunge una remissione iniziale, la decisione relativa al trattamento successivo dipende dallo stato di ALK e dall’Indice prognostico internazionale (IPI). I pazienti con ALCL positivo ALK che entrano in una remissione completa sono generalmente osservati., I pazienti con ALCL negativo di ALK che entrano in una remissione completa (CR) con la terapia iniziale devono essere stratificati da IPI. Quelli con un IPI di 0 o 1 generalmente non sono offerti trapianto in prima remissione, mentre i pazienti con un IPI di 2 o superiore devono essere presi in considerazione per il trapianto autologo in prima remissione. I pazienti che raggiungono una remissione parziale (PR) con la terapia iniziale devono essere considerati per il trattamento di salvataggio.,

Malattia recidivante/refrattaria

Indipendentemente dallo stato di ALK, i pazienti che non riescono a raggiungere una CR iniziale, o che ricadono dopo una CR iniziale, richiedono una terapia di salvataggio se le loro condizioni mediche lo consentono altrimenti. Come per il trattamento iniziale, ai pazienti deve essere offerta la partecipazione a studi clinici ben progettati, poiché la terapia ottimale in questo contesto rimane indefinita.,

L’unico farmaco specificamente approvato dalla FDA per il trattamento del linfoma periferico a cellule T recidivato/refrattario (PTCL) è il pralatrexato antifolato, che ha un tasso di risposta del 27%, con una durata mediana della risposta di poco più di 9 mesi. Tuttavia, nei pazienti con un adeguato performance status e riserva ematologica, la terapia di combinazione deve essere presa in considerazione prima della terapia con un singolo agente.,

La gemcitabina è un farmaco particolarmente attivo nei linfomi a cellule T in generale, ed è spesso combinato con farmaci a base di platino (sempre più oxaliplatino anche se storicamente cisplatino) con o senza corticosteroidi. Altri regimi tradizionali di salvataggio del linfoma come ICE (ifosfamide, carboplatino, etoposide) e DHAP (desametasone, citarabina, cisplatino) sono utilizzati anche.

Ai pazienti che hanno fallito un precedente trapianto autologo e che successivamente si sono rimessi, deve essere offerto il trapianto allogenico se sono candidati idonei e se è disponibile un donatore., Ai pazienti che non sono stati sottoposti a trapianto autologo durante la prima remissione e che successivamente entrano in una remissione completa deve essere offerto il trapianto autologo, sebbene i dati siano contrastanti sul fatto che il trapianto autologo sia utile o meno in questo contesto.

Il trapianto allogenico può essere preferibile per i pazienti che non riescono a raggiungere una CR con la terapia di salvataggio, anche se non sono stati sottoposti a un precedente trapianto autologo., Il trapianto di qualsiasi tipo è meno efficace nell’ambito della malattia refrattaria e generalmente non dovrebbe essere offerto se un paziente non risponde alla chemioterapia di salvataggio.

Un certo numero di agenti sono attualmente in fase di studio o sono stati studiati in PTCL recidivante/refrattario. Questi includono gli inibitori dell’istone deacetilasi romidepsin e belinostat, la proteina di fusione denileukin diftitox, l’anticorpo anti-CD52 alemtuzumab e l’anticorpo anti-CD4 zanolimumab. Nessuno tuttavia è ancora approvato dalla FDA per questa indicazione., Una terapia promettente per ALCL recidivato / refrattario è il coniugato umanizzato anti-CD30 anticorpo-inibitore della tubulina brentuximab vedotin. Brentuximab vedotin ha un tasso di risposta molto alto in ALCL recidivato/refrattario ed è considerato per l’approvazione della FDA. Inibitori specifici della proteina ALK sono anche in sviluppo e uno, crizotinib, ha mostrato promessa in un numero molto piccolo di pazienti con ALCL positivo ALK.

Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?,

Pegfilgrastim o filgrastim sono utili nella maggior parte dei pazienti trattati con chemioterapia di associazione per ridurre la probabilità di neutropenia febbrile.

I pazienti con un carico di malattia elevato o acido urico elevato devono essere iniziati con allopurinolo per i primi 10-14 giorni del primo ciclo di chemioterapia e devono essere monitorati per la sindrome da lisi tumorale.

Raramente, rasburicase può essere necessario se il paziente ha una grave sindrome da lisi tumorale spontanea o indotta dal trattamento.

I pazienti che ricevono pralatrexato richiedono l’integrazione di acido folico e vitamina B12.,

I pazienti che ricevono trimetoprim / sulfametossazolo o probenecid in concomitanza con pralatrexato possono essere ad aumentato rischio di tossicità indotta da pralatrexato e devono essere monitorati di conseguenza.

Cosa dovresti dire al paziente e alla famiglia sulla prognosi?

ALCL è potenzialmente una malattia curabile. La prognosi dipende dallo stato di ALK e dal punteggio IPI. La sopravvivenza globale (OS) per tutti i pazienti con ALCL positivo ALK è del 70-90% a 5 anni, con una sopravvivenza libera da fallimento (FFS) di circa il 60%.,

Il sistema operativo a 5 anni e FFS con ALCL positivo ALK e un punteggio IPI di 0 o 1 sono rispettivamente del 90% e dell ‘ 80%, ma solo del 33% e del 25% rispettivamente con un punteggio IPI di 4 o 5. Cinque anni OS e FFS sono 49% e 36% per tutti i pazienti con ALCL negativo ALK. Sottostando all’interno di ALCL negativo ALK, i pazienti con un punteggio IPI di 0 o 1 hanno un OS a 5 anni e FFS rispettivamente del 74% e del 62%, mentre entrambi i valori sono solo del 13% con un punteggio IPI di 4 o 5.,/p>