Quando si studiano le relazioni tra genotipo e fenotipo, è importante esaminare l’occorrenza statistica dei fenotipi in un gruppo di genotipi noti., In altre parole, dato un gruppo di genotipi noti per un tratto, quanti genotipi identici mostrano il fenotipo correlato? Potreste essere sorpresi di apprendere che, per alcuni tratti, il fenotipo potrebbe non verificarsi spesso come il genotipo. Ad esempio, diciamo che tutti nella popolazione W portano le stesse combinazioni di allele per un certo tratto, ma solo l ‘ 85% della popolazione mostra effettivamente il fenotipo atteso da quelle combinazioni di allele. La proporzione di genotipi che mostrano effettivamente fenotipi attesi è chiamata penetranza. Pertanto, nell’esempio precedente, la penetranza è dell ‘ 85%., Questo valore è calcolato guardando le popolazioni di cui conosciamo i genotipi.
In effetti, sono necessari grandi studi sulla popolazione per misurare la penetranza, e gli studi sulla penetranza ci aiutano a prevedere quanto è probabile che un tratto sia evidente in coloro che portano gli alleli sottostanti. In generale, quando sappiamo che il genotipo è presente ma il fenotipo non è osservabile, il tratto mostra penetranza incompleta. Fondamentalmente, tutto ciò che mostra meno del 100% di penetranza è un esempio di penetranza incompleta., Pertanto, sebbene la penetranza di un tratto sia un valore statisticamente calcolato basato sull’aspetto di un fenotipo tra genotipi noti, la penetranza incompleta è semplicemente una descrizione qualitativa di un gruppo di genotipi noti.
Un esempio specifico di penetranza incompleta è la malattia ossea umana osteogenesi imperfetta (OI). La maggior parte delle persone con questa malattia ha una mutazione dominante in uno dei due geni che producono collagene di tipo 1, COL1A1 o COL1A2. Il collagene è un tessuto che rafforza ossa e muscoli e più tessuti del corpo., Le persone con OI hanno ossa deboli, colore bluastro nel bianco dei loro occhi, e una varietà di afflizioni che causano debolezza nelle loro articolazioni e denti. Tuttavia, questa malattia non colpisce tutti coloro che hanno COLIA1 e COLIA2 mutazioni nello stesso modo. Infatti, alcune persone possono portare la mutazione ma non hanno sintomi. Quindi, le famiglie possono inconsapevolmente trasmettere la mutazione da una generazione all’altra attraverso qualcuno che porta la mutazione ma non esprime il fenotipo OI.,
Penetranza incompleta esempi come OI dimostrano che anche le malattie monogeniche non hanno modelli di espressione prevedibili in una popolazione. C’è un modo per spiegare questa imprevedibilità? Pensiamoci. Se due persone hanno la stessa mutazione dominante in COL1A1, perché solo uno di loro potrebbe effettivamente mostrare sintomi OI? Potrebbe avere a che fare con altri geni che salvano il cattivo effetto di un gene del collagene mutato? Potrebbe essere che coloro che hanno OI semplicemente esprimono più collagene mutato rispetto alla persona che non è influenzata?, Per considerare le possibili spiegazioni per la penetranza incompleta, dobbiamo ricordare quanti passaggi ci sono tra la trascrizione genica e l’espressione proteica.
Si noti che l’espressione di altri geni, come i regolatori trascrizionali o traslazionali, può influenzare l’effetto finale di un prodotto genico. Tutto ciò che interferisce con il percorso dalla trascrizione all’attivazione proteica è noto come fattore epigenetico. In effetti, ci sono più punti in cui un altro prodotto genetico può intervenire nelle fasi precedenti alla produzione di una proteina., L’interferenza in queste fasi potrebbe interrompere completamente la produzione, creare una forma alterata della proteina che potrebbe non essere mai attiva, o fare qualsiasi numero di altre cose che rende il gene silenzioso. Quindi, lo stadio finale di una proteina attiva riflette molti processi diversi che portano alla sequenza aminoacidica e alla forma proteica finale, che possono essere interferiti da altri geni. Inoltre, alcuni geni possono up – o downregulate tassi di trascrizione, che cambia la quantità totale di proteine prodotte., Pertanto, i geni che influenzano la forma finale e la quantità di espressione di un altro gene possono essere influenti nella formazione del fenotipo derivato dal gene regolato (Figura 1).
Quindi, se esistono così tanti diversi punti di modifica possibili per un prodotto genetico, come possiamo restringere la domanda su cosa causa la penetranza incompleta? È interessante notare che alcuni scienziati hanno effettivamente cercato di farlo osservando come le mutazioni genetiche che causano OI influenzano i topi. Questi ricercatori hanno inserito una forma mutata di COL1A1 nei topi e li hanno allevati in modo che contenessero tutti questa mutazione., I topi sono stati colpiti in modo simile a quelli con OI umana: Molti avevano grave debolezza ossea e fratture ossee multiple, anche alla nascita. Infatti, quando i ricercatori hanno esaminato attentamente le ossa del topo, hanno scoperto che il 70% dei topi con il gene COL1A1 mutato mostrava evidenza di OI (fratture ossee); tuttavia, il restante 30% appariva completamente normale. In questi topi senza fenotipo OI, c’era la stessa quantità di espressione COL1A1 come in quei topi che mostravano il fenotipo., Inoltre, i ricercatori hanno utilizzato un ceppo di razza pura di topi che aveva poca variabilità nei loro genomi per cominciare. Ciò significa che il contesto genetico in cui è stato espresso COL1A1 non è variato tra i topi studiati. Eppure, nonostante il fatto che tutti i topi avessero genomi estremamente simili e tutti esprimessero la stessa quantità di COL1A1, il 30% di loro non mostrava alcun fenotipo OI. Questi risultati continuano ad essere perplessi.
Pertanto, anche le potenti tecniche sperimentali attualmente disponibili non possono spiegare la penetranza., Le due spiegazioni più popolari per penetranza incompleta, background genetico e livelli di espressione variabili, non hanno spiegato la mancanza di fenotipo nel 30% dei topi (Pereira et al., 1994).