Auf einer Welle der Zustimmung für Vázquez ‚ erfolgreiche Mitte-Links-Regierung suchte und gewann Mujica die Nominierung als Präsidentschaftskandidat der EP-FA bei den Wahlen 2009; Einer seiner Hauptkonkurrenten, Danilo Astori, ein Senator und ehemaliger Finanzminister, schloss sich schließlich dem Ticket als Vizepräsidentschaftskandidat an., Während der Kampagne war Mujica der Spitzenreiter, aber seine Guerilla—Vergangenheit—die er zeigen wollte-war weit hinter ihm-regte Kontroversen an, ebenso wie seine öffentliche Kritik an den Führern einiger anderer südamerikanischer Länder, einschließlich Argentinien und Venezuela. Obwohl die EP-FA ihre parlamentarische Mehrheit bei der Abstimmung am Oktober 25 beibehielt, sicherte Mujica nicht den 50-Prozent-Plus-Eins-Anteil der Stimmen, der notwendig war, um eine Stichwahl für die Präsidentschaft zu verhindern., November stattfindenden Stichwahl besiegte Mujica den ehemaligen Präsidenten Luis Lacalle Herrera von der Nationalen Partei (Blanco) und trat am 1.März 2010 sein Amt an.
Unter Mujicas Führung florierte die uruguayische Wirtschaft weiter und verzeichnete ein beständiges Wachstum des BIP und des Pro-Kopf-BIP bei gleichzeitig niedrigen Arbeitslosenquoten. Vor diesem Hintergrund führte seine Regierung progressive Gesetze ein, die Uruguays soziale Landschaft veränderten. Im Juni 2012 schlug Mujica vor, dass die Regierung Marihuana legalisiert und verteilt, um die Einnahmen an Drogenhändler zu kürzen., Dann, im November, wurde im Repräsentantenhaus ein Gesetzentwurf vorgestellt, in dem ein Rahmen für die staatliche Regulierung der Marihuana-Produktion, Verkauf, und Verbrauch. Bis Ende Dezember 2013 hatten das Repräsentantenhaus und der Senat das Gesetz verabschiedet, und Mujica hatte es in Gesetz unterzeichnet. Im Oktober 2012 war Uruguay das erste südamerikanische Land, das Abtreibungen bis zur 12. Schwangerschaftswoche erlaubte,und im Mai 2013 unterzeichnete Mujica ein Gesetz, das Uruguay zum zweiten Land Lateinamerikas machte, das die gleichgeschlechtliche Ehe legalisierte., Mujica wurde verfassungsrechtlich verboten, eine zweite, aufeinanderfolgende Amtszeit zu suchen, aber, in der gleichen Weise, dass er in die Präsidentschaft auf dem guten Willen durch das Vázquez-Regime erzeugt geritten hatte, war er in der Lage, den Gefallen zurückzugeben, als die Popularität von Mujica Herrschaft ebnete den Weg für Vázquez Triumph über die Nationale Partei Luis Lacalle Pou (der Sohn von Mujica Gegner im Jahr 2009) in der Präsidentschaftswahl im November 2014. Mujica verließ das Amt im folgenden Jahr.