Komplementmechanismen: Immunadhärenz und das Erythrozyten-CR1-System
Komplementkomponente 3 und der Rezeptor für C3b auf Erythrozyten sind wichtig für die Verarbeitung und den Transport großer Immunkomplexe 12 (siehe Kapitel 13). Der Einbau von Komplementkomponenten, insbesondere C3b, verändert die Löslichkeit großer Immunkomplexe 13, 14 und vermittelt die Bindung von Immunkomplexen an menschliche und andere Primatenerythrozyten., Obwohl sowohl die Leber als auch die Milz die Hauptorte der Aufnahme von Immunkomplexen sind, sind Erythrozyten bei Primaten12, 15 und Blutplättchen bei Nagetieren16,17 sind wichtig für die Reinigung/Verarbeitung von Immunkomplexen aus dem Kreislauf. Es ist seit langem bekannt, dass große komplement-opsonisierte Immunkomplexe an menschliche Erythrozyten binden.Es wurde gezeigt, dass diese Reaktion, die als Immunadhärenz bezeichnet wird, am Umgang mit im Entstehen begriffenen zirkulierenden Immunkomplexen bei Primaten beteiligt ist.19
Menschliche Erythrozyten exprimieren Komplementrezeptor Typ 1 (CR1), der die Bindung von komplementfixierenden Immunkomplexen ermöglicht., CR1 auf Erythrozyten kann als mit drei Hauptfunktionen konzipiert werden, die sich nicht gegenseitig ausschließen: Pufferung, Transport und Verarbeitung (siehe Abbildung 12-1). Die Rolle des Immunkomplexpuffers wurde für Erythrozyten vorgeschlagen, da erythrozytengebundene Immunkomplexe für die Gewebeablagerung nicht verfügbar sind, sich aber nicht gebundene Komplexe in den Geweben ablagern können., Gebundene Immunkomplexe werden in die Leber oder Milz transportiert, wo Phagozyten-FcyRs mit festem Gewebe und Komplementrezeptoren die Immunkomplexe von den Erythrozyten abstreifen, die dann in den Kreislauf zurückkehren, um diesen Prozess fortzusetzen und so die Transportfunktion auszuführen. Schließlich fördert CR1 den Abbau von eingefangenem C3b auf Immunkomplexen und modifiziert dadurch deren nachfolgende Handhabung.,
Der menschliche CR1 (der Komplementrezeptor für C3b/C4b und in geringerem Maße iC3b) ist ein einkettiges, intrinsisches Membranglykoprotein, das auf verschiedenen Zellen exprimiert wird, einschließlich Erythrozyten, Granulozyten, Monozyten und Makrophagen (siehe Kapitel 13). Es gibt vier kodominant exprimierte Allele von CR1 mit Molekulargewichten von 220.000, 250.000, 190.000 und 280.000 Dalton (Da).20-23 Vererbte und erworbene Unterschiede in der numerischen Expression von CR1 auf Erythrozyten wurden beschrieben und mit SLE assoziiert.,24-28 Zwei Allele mit codominanter Expression bestimmen die Anzahl der Erythrozyten CR1 bei gesunden Personen.27,29 Obwohl die auf Erythrozyten exprimierte CR1-Zahl im Vergleich zu der auf Leukozyten niedrig ist, befinden sich ungefähr 90% des gesamten zirkulierenden CR1 auf Erythrozyten, da sich weit mehr Erythrozyten als Leukozyten im Kreislauf befinden.30,31
Die Bindung von Immunkomplexen an CR1 erfolgt in vivo schnell und stellt eine multivalente Bindung zwischen mehreren C3b-Molekülen am Komplex und Clustern von CR1 an Erythrozyten dar.,19,32-35 In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Immunkomplexe bevorzugt an zirkulierende Erythrozyten binden, die mehrere CR1-Cluster exprimieren, und dass die Kapazität jedes Erythrozyten zur Bindung mit der Dichte der Zelloberfläche CR1 korreliert. Da CR1 auf Erythrozyten dazu neigt, sich mehr anzusammeln als auf ruhenden Neutrophilen, sind die meisten Immunkomplexe, die an zirkulierende Zellen gebunden sind, an Erythrozyten gebunden.,13,15,30,31,36-40 Eine Verringerung der Anzahl funktioneller CR1s begrenzt die Fähigkeit von Erythrozyten, Immunkomplexe zu transportieren und zu puffern, und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass die wiederholte Verabreichung von Antigenen bei immunisierten Menschen und Primaten mit Immunkomplexbildung zu einer Abnahme der Erythrozyten-CR1-Spiegel führt.36,41 Studien mit Primaten haben gezeigt, dass zirkulierende Immunkomplexe, die nicht an Erythrozyten gebunden sind, leichter im Mikrogefäßsystem eingeschlossen sind und in Lunge und Nieren wiederhergestellt werden können.,40,42 Zusammengenommen haben diese Ergebnisse offensichtliche Implikationen für immunkomplexvermittelte Krankheiten.
Das Erythrozyten-CR1-System kann auch eine zweite physiologische Funktion haben: Bereitstellung eines Verarbeitungsmechanismus für Immunkomplexe.43 CR1 ist nicht nur Träger opsonisierter Immunkomplexe, sondern hat auch eine starke inhibitorische Funktion in der Komplementkaskade, eine Funktion, die die Clearance verbessern kann. Es beteiligt sich an der Inaktivierung von C3b und kann die Größe von Komplexen verändern, was sich auf deren nachfolgende Handhabung auswirkt., Insbesondere ist CR1 ein Cofaktor für Faktor I bei der Spaltung von C3b zu iC3b und dann zu C3dg.44,45 Daher erleichtert die Bindung von Immunkomplexen, die C3b an Erythrozyten CR1 enthalten, die proteolytische Spaltung des C3b zu iC3b und C3dg, die nicht an CR1 binden. Diese Reaktion ist die Grundlage für den Abbau von Komplement auf Immunkomplexen mit ihrer anschließenden Freisetzung aus dem Rezeptor,46 und ihre Rate variiert mit den physikochemischen Eigenschaften der einzelnen Komplexe.47 Wenn der Immunkomplex das Komplement wieder aktivieren und C3b binden kann, kann er wieder zu CR1 zurückkehren.,48 Die Fraktion von Immunkomplexen im Vollblut, die erythrozytengebunden ist, hängt von mehreren dynamischen Prozessen ab: Komplementfixierung und C3b-Capture, Erythrozytenbindung und C3b-Abbau und Immunkomplexfreisetzung.