Scientists have uncovered a genetic mutation that links to the rare Mitchell disease.,
Ein team von Forschern, angeführt von Dr. Hugo Bellen an der Baylor College of Medicine, investigator an der Jan und Dan Duncan Neurologischen Forschungsinstitut am Texas Children ‚ s Hospital und der auch ein Howard Hughes Medical Institute investigator und leitender Autor, Hyunglok Chung, Postdoc in der Bellen lab, haben entdeckt, dass eine mutation in einem gen, das bewirkt, dass Mitchell-Krankheit.
Sie entdeckten jedoch auch, dass das Gen nicht vererbt wurde, sondern tatsächlich eine neue Mutation war.,
Nicht vererbte Genmutation
Ein Patient mit neurologischen Symptomen, der im Netzwerk für nicht diagnostizierte Krankheiten (UDN) eingeschrieben ist und eine nicht identifizierte spät einsetzende neurodegenerative Störung aufweist.
Bellen sagte: „Auf den Vergleich des Patienten und seiner Eltern-DNA, die das team identifizierte eine mutation bei dem Patienten geführt, in eine einzige Aminosäure-substitution – (N237S) in der ACOX1 protein., Diese Veränderung wurde nur beim Patienten beobachtet und war in keiner der DNA seiner Eltern vorhanden, was darauf hindeutet, dass der Patient eine de Novo-oder neue Mutation an diesem Gen hatte
„Mit Hilfe des Online-Gen-Matching-Tools GeneMatcher fanden wir zwei weitere Patienten, die dieselbe neue Mutation im ACOX1-Gen hatten.“
Alle drei Patienten, die zum Zeitpunkt des Auftretens der Krankheit zwischen 3 und 12 Jahre alt waren, wiesen bemerkenswert ähnliche klinische Merkmale auf, einschließlich einer Degeneration peripherer Nerven, die zu einem fortschreitenden Verlust von Mobilität und Gehör führte., Die drei Individuen hatten identische Genvarianten, ein klarer Hinweis darauf, dass ACOX1 wahrscheinlich die Ursache der Symptome war.
Ein medizinisches Rätsel
Die Feststellung, dass eine ACOX1-Mutation mit der Krankheit in Verbindung gebracht wurde, verwirrte die Forscher zunächst., Die einzige bekannte ACOX1-bedingte Störung, die zu dieser Zeit in der medizinischen Literatur beschrieben wurde und die früher im Säuglingsalter mit Anfällen, schwerem kognitivem Verfall, Neuroentzündungen und Akkumulation sehr langkettiger Fettsäuren im Plasma und, was noch wichtiger ist, durch das Fehlen des ACOX1-Proteins verursacht wurde-keine davon galt für diese drei Patienten.
“ Das Gehirn hat große Mengen an Lipiden, die für das reibungslose Funktionieren des Nervensystems entscheidend sind., Ein abnormaler Abbau von Lipiden im Gehirn und im peripheren Nervensystem ist mit mehreren neurodegenerativen Erkrankungen verbunden“, sagte Bellen.
Das Gen ACOX1 ist am Lipidabbau beteiligt. Es produziert ein Enzym namens Acyl-CoA-Oxidase 1, das eine Reihe von Reaktionen auslöst, die sehr langkettige Fettsäuren in kleinen intrazellulären Organellen, den sogenannten Peroxisomen, abbauen.,
Fruchtfliegen helfen, die Krankheit zu lösen
Das Team verwendete Fruchtfliegen, um das Problem zu verstehen, wobei Chung entdeckte, dass das ACOX1-Protein reichlich vorhanden und kritisch für die Aufrechterhaltung von Glia ist, Zellen, die Neuronen unterstützen.
Um ein besseres Verständnis dafür zu erlangen, wie ACOX1-Varianten die Funktion von Glia beeinflussen, erzeugten sie zwei mutierte Fliegenlinien, wobei der ersten sowohl die Kopien des ACOX1-Gens fehlten als auch die zweite die Substitutionsmutation (N237S) trug, die in einem der ACOX1-Gene bei den Mitchell-Krankheitspatienten gefunden wurde.,
Chung sagte: „Fliegen ohne ACOX1 ahmten die Symptome eines ACOX1-Mangels beim Menschen nach, einschließlich erhöhter Spiegel sehr langkettiger Fettsäuren zusammen mit einem dramatischen Verlust von Glia und Neuronen und einer fortschreitenden Beeinträchtigung der neuronalen Funktion. Als wir die Synthese von sehr langkettigen Fettsäuren in diesen Fliegen durch Verabreichung des Arzneimittels Bezafibrat reduzierten, beobachteten wir eine signifikante Verbesserung der Lebensdauer, des Sehvermögens, der motorischen Koordination und der neuronalen Funktion, was zu erhöhten Spiegeln dieser Lipide und ihrer übermäßigen Akkumulation führte Glia als wichtiger Beitrag.,“
Die Forscher schlagen vor, dass Bezafibrat einen neuen therapeutischen Weg für Patienten bieten könnte.
Zwei unterschiedliche Therapiestrategien
Im Gegensatz zum Verlust von ACOX1 führte die Einführung der Single Amino Acid Substitution (N237S) in das ACOX1-Gen zu einem hyperaktiven ACOX1-Protein.
Typischerweise produziert der Abbau von sehr langkettigen Fettsäuren durch die enzymatische Wirkung von ACOX1 geringe Mengen hochreaktiver Sauerstoffspezies, aber Gliazellen neutralisieren diese schnell., Bei der Mitchell-Krankheit produziert hyperaktives ACOX1 jedoch reichlich toxische reaktive Sauerstoffspezies, was zur Zerstörung von Glia und ihren benachbarten Neuronen führt.
Die schädlichen Wirkungen durch hyperaktives ACOX1 wurden mit dem Antioxidans N-Acetylcysteinamid (NACA) stark umgekehrt. Die NACA unterdrückte jedoch nicht die Letalität oder toxischen Wirkungen bei Fliegen, denen ACOX1 fehlte, ein klarer Hinweis darauf, dass die beiden Krankheiten über völlig unterschiedliche Wege wirken und mit zwei unterschiedlichen therapeutischen Strategien behandelt werden müssten.,
Bellen sagte: „Diese Studie ist ein hervorragendes Beispiel dafür, wie die Kombination UDN einzigartiges team Wissenschaft mit der Kraft der Fruchtfliege Genetik ermöglicht schnellen und phänomenale Fortschritte bei seltenen Krankheiten ist Forschung. Wir übernehmen Fälle von Patienten mit noch nie beschriebenen Zuständen, decken neue Krankheiten auf und finden eine endgültige molekulare Diagnose für sie. Wir machen bedeutende Fortschritte bei der Aufdeckung der Ursachen dieser neuartigen Krankheiten und identifizieren und testen schnell vielversprechende neue Behandlungsmöglichkeiten.,
“ Wir haben in den letzten drei Jahren mehr als 25 krankheitsverursachende Gene erfolgreich identifiziert – eine Aufgabe, die typischerweise viele Jahre dauert.“
