Anaplastic stor T/null celle lymfom

Anaplastic stor T/null celle lymfom

Anaplastic stor T-celle lymfom (ALCL) er en sjelden, men potensielt kan kureres sykdom som presenterer ofte med systemiske symptomer som feber, nattesvette og vekttap. ALCL påvirker vanligvis pasienter under 40 år og kan forveksles med Hodgkin lymfom eller primære mediastinum diffuse store B-celle lymfom. ALCL oppstår som både systemisk og en primær kutan variant. De to variantene har svært forskjellige naturlige historier og behandling paradigmer., En av de viktigste prediktorer for en bedre behandling utfall med systemisk ALCL, men ikke kutan ALCL, er tilstedeværelsen av ALK (anaplastic lymfom kinase) protein.

Er du sikker på at din pasient anaplastic stor T/null celle lymfom? Hva bør du forvente å finne?

Det er to varianter av anaplastic stor T-celle lymfom (ALCL), en systemisk variant og en primær kutan variant.

Systemisk ALCL generelt presenterer med smertefri lymfadenopati. B symptomer som nattesvette og utilsiktet vekttap er til stede i de fleste av pasientene., ALCL i gjennomsnitt påvirker yngre pasienter enn andre non-Hodgkin lymfomer og står for ca 40% av non-Hodgkin lymfomer i pediatriske pasienter. Extranodal engasjement oppstår i 40 til 60% av pasienter med hud, bein, bløtvev og lunge blir felles områder av engasjement. Mange pasienter vil ha shortness av pusten som et resultat av store mediastinum adenopathy og/eller pleural effusjon.,

Det er svært viktig å skille kutan engasjement med systemisk ALCL fra primær kutan ALCL, siden sistnevnte har en mye mer treg natural history og er behandlet veldig ulikt fra systemisk sykdom. Enhver pasient presenterer med kutan engasjement, bør imidlertid antas å ha systemisk sykdom inntil det motsatte er bevist.,

Pass av andre forhold som kan etterligne anaplastic stor T/null celle lymfom:

Skille ALCL fra andre lymfomer

Hodgkin lymfom og ALCL kan være morphologically og immunophenotypically lignende og både uforholdsmessig påvirke yngre pasienter. Som et resultat, forsiktighet må utvises i å gjøre den riktige diagnosen. Mediastinum variant av diffuse store B-celle lymfom påvirker også et lignende pasientens demografiske som ALCL og kan dele patologisk funksjoner som uttrykk for CD30., Primære kutan ALCL må skilles fra systemisk ALCL med kutan engasjement siden de to enhetene er behandlet svært ulikt og har forskjellige naturlige historie.

ALCL kan også etterligne smittsomme eller rheumatologic sykdommer som skyldes forekomst av feber og utslett. Også, clonal T celle bestander (samt clonal B-celle bestander) er ofte til stede i lymfeknuter eller perifert blod av pasienter med rheumatologic eller smittsomme forhold., Ellers friske pasienter over 60 år kan også i noen tilfeller har godartede clonal T celle bestander i perifert blod. Tilstedeværelsen av utbredt adenopathy, mangel på empiric bevis på infeksjon som positivt blod kulturer, og en negativ serologiske evaluering for rheumatologic sykdom kan ofte raskt utelukke tilstander som etterligner lymfom.

Vev biopsi er obligatorisk for å etablere diagnosen ALCL.

ALCL, Hodgkin lymfom, og primær mediastinum store B-celle lymfom (PMLBCL) alle deler kliniske, morphologic, og immunophenotypic likheter., Alle tre sykdommer har en tendens til å påvirke yngre pasienter og til stede med store mediastinum adenopathy og/eller pleural effusjon. Alle tre enheter kan uttrykke CD30. Det er flere måter å skille disse sykdommene.

Hodgkin lymfom ofte uttrykker CD15 som er nesten universelt fraværende i ALCL og mediastinum diffuse store B-celle lymfom (DLBCL). Hodgkin lymfom uttrykker ofte Pax-5 og BOB-1, som er ikke uttrykt i ALCL, selv om begge enhetene kan uttrykke Okt-1., Førti til 60% av pasienter med ALCL vil ha en t(2;5), og opp til 20% vil ha variant translocations som t(1;2), t(2;3), og inv(2). Ingen av disse cytogenetic abnormiteter er vanlig i Hodgkin lymfom eller primære mediastinum store B-celle lymfom (PMLBCL). Som et resultat av disse translocations, ALCL vil ofte uttrykke ALK protein og vil ofte, men ikke alltid, har T-celle markører som CD2, CD3, CD4, CD5, eller CD 7 som ikke uttrykkes på enten Hodgkin lymfom eller DLBCL., ALCL bør ikke uttrykke B-cellen markør CD20 som er uttrykt i PMLBCL og av og til i Hodgkin lymfom. Epithelial membran antigen-1 (EMA) er ofte uttrykt på ALCL men ikke til uttrykk i PMLBCL eller Hodgkin lymfom.

Det er en variant av diffuse store B-celle lymfom (DLBCL) som er CD20 negative og uttrykker EMA samt ALK protein. Imidlertid, morphologically, ALK+ DLBCL vanligvis har plasmacytic differensiering og er CD138+ med immunfenotyping. Ingen av disse funksjonene vil bli sett i ALCL.,

å Skille systemisk ALCL fra primær kutan ALCL er i stor grad basert på klinisk grunnlag. Primære kutan ALCL kan bli bekreftet når fysisk undersøkelse, røntgenologisk studier, og en benmarg biopsi viser ingen tegn til disseminert sykdom. Også, primær kutan ALCL vanligvis ikke uttrykke den ALK protein eller EMA.

Som individer er mest i faresonen for å utvikle anaplastic stor T/null celle lymfom:

Systemisk ALCL står for omtrent 2,5% av non-Hodgkin lymfomer diagnostisert i Nord-Amerika hvert år, med rundt 1.500 tilfeller diagnostisert årlig., Median alder av pasienter med primær systemisk ALCL er i midten av 30-årene. Det er en bimodal aldersfordelingen, med topper i barndom/oppvekst, og igjen i sen voksen alder. Voksne med ALK negative systemisk ALCL har en høyere median alder (58 år), enn pasienter med ALK positive ALCL (34 år).

Det ser ut til å være en mannlig dominans, spesielt i ALK positive tilfeller, der mann/kvinne ratio er ca 3:1. I en serie, den mannlige dominans av ALK positive tilfeller var spesielt slående hos pasienter under 30 år, med en mann/kvinne ratio på 6,5:1.,

HIV-infeksjon ser ut til å være en risikofaktor for T-celle lymfomer inkludert ALCL, med en 15 brett forekomst av HIV-smittede personer. Pasienter som har gjennomgått blodkreft stilk cellen transplantasjon eller solid organ transplantasjon kan være i en høyere risiko for ALCL, selv om det store flertallet av post-transplantasjon lymphoproliferative lidelser er av B-celle opprinnelse.,

Noen rapporter har antydet at Epstein-Barr virus (EBV) er viktig i patogenesen av ALCL, selv om andre rapporter har tilbakevist dette, og det er ingen klar sammenheng mellom kliniske mononucleosis og den påfølgende utviklingen av ALCL.

Primære kutan ALCL er uvanlig med bare et par hundre tilfeller diagnostisert hvert år, og påvirker en lignende demografiske som ALK negative systemisk ALCL, med en median alder ved diagnose av 55.

Det er ingen kjente familiær arv mønster med enten variant av ALCL og ingen tydelig identifisert miljømessige eksponeringer som utløser sykdommen.,

Nylig, Food and Drug Administration (FDA) har vurdert at det er en kobling mellom proteser proteser og en unik variant av ALCL. Pasienter som utvikler ALCL i denne innstillingen som regel til stede med en sen debut, ikke-løse seroma. Diagnostisering av ALCL er vanligvis laget når seroma væske suges inn eller drenert. Til tross for at ALK negative, sykdommen er generelt treg og den innledende behandlingen består av å fjerne protese implantater., Systemisk terapi bør være reservert for pasienter som har et bevis på sykdommen utsiden av brystet eller tilbakevendende/vedvarende sykdom etter fjerning av proteser. Dødsfall i denne innstillingen er sjeldne. Spesialtilbud på hoteller i screening for lymfom og empiric fjerning av bryst implantater i fravær av symptomer er ikke nødvendig.

Hva laboratoriestudier bør du for å bidra til å gjøre diagnose og hvordan skal man tolke resultatene?

Innledende testing

En excisional lymph node biopsi er foretrukket for å stille diagnose., En kjerne nål biopsi kan være akseptabelt så lenge det er nok vev for histology, flowcytometri, cytogenetics, og genet omorganisering studier. En tynn nål aspirer er nesten alltid utilstrekkelig for å fastslå diagnosen. Biopsi av hud lesjoner og/eller et bein marg biopsi kan også bidra til å etablere diagnosen.

Nyttig laboratorietester inkluderer en komplett blodprosent å vurdere for følgetilstander av benmarg engasjement, for eksempel anemi og trombocytopeni.

noen Ganger sirkulerer lymfom celler vil være synlig på perifert blod, sverte.,

En forhøyet LDH er tankevekkende av lymfom og påvirker prognosen. En normal LDH utelukker ikke lymfom, heller ikke en forhøyet LDH entydig fastslå diagnosen.

HIV-testing er viktig, siden HIV er en risikofaktor for lymfom og akutt HIV-infeksjon kan presentere med mange av de samme symptomene som ALCL, inkludert feber, vekttap, og lymfadenopati.,

En omfattende metabolsk profil er viktig å vurdere for nyre og lever verdifall som et resultat av mekanisk obstruksjon av urinlederne og galle kanaler henholdsvis, eller fra direkte organ engasjement med lymfom. Nedsatt organfunksjon kan også påvirke kjemoterapi valg og dosering. Hyperphosphatemia, hyperurikemi, hyperkalemi, og/eller nyrefunksjon kan foreslå spontan svulst lyse syndrom fra en aggressiv ALCL.,

for Ytterligere testing hvis en diagnose av ALCL er bekreftet

Kvinner i reproduktiv alder bør gjennomgå et serum eller urin graviditetstest hvis kjemoterapi er tilsiktet, siden de fleste chemotherapeutics er teratogene, spesielt hvis de får i første trimester. Menn bør være counselled om sperm bank og advarte om at mange menn vil bli kortvarig infertile som et resultat av sykdom i seg selv, spesielt hvis de har «B» symptomer som nattesvette og utilsiktet vekttap.,

Hvis anthracycline-basert kjemoterapi er planlagt, pasienter bør ha en vurdering av venstre ventrikkel-funksjon, enten ved å ekkokardiogram eller Flere Avgrensede Kjøp Scan (MUGA).

En spinalpunksjon for celletall, differensial, cytologi, flowcytometri, protein og glukose er bare nødvendig hvis det er klinisk eller røntgenologisk dokumentasjon av sentrale nervesystemet (CNS) engasjement. Spinalpunksjon er ellers ikke garanteres, gitt at ALCL ikke ofte påvirke det sentrale nervesystemet.,

Spesifikke patologi tester nyttig i ALCL

Det er flere viktige tester som brukes av patolog å etablere diagnosen av ALCL.

Morphologically, både kutan og systemisk ALCL består av store blastic celler med kjerner som er ofte hestesko-eller nyre formet med fremtredende nucleoli og rikelig cytoplasma. ALCL kan inneholde et stort antall av Reed-Sternberg som celler og dermed kan bli forvirret for Hodgkin lymfom.

ALCL er vanligvis positivt for CD30, CD45, og EMA men i motsetning til Hodgkin lymfom, ALCL er nesten alltid CD15 negative., Hodgkin lymfom uttrykker ofte Pax5 og BOB1 som ikke er uttrykt i ALCL, selv om begge enhetene kan uttrykke Oct1. Ca 60% av ALCL vil uttrykke en eller flere T-celle forbundet antigener som CD3, CD4, CD5, eller CD7, men resten av saker kan ha «null» fenotype og uttrykke ingen T-celle-antigener. B-celle-antigener som CD20 er ikke uttrykt, noe som kan være nyttig i å skille ALCL fra primær mediastinum diffuse store B-celle lymfom, en annen morphologic etterligne av ALCL som kan være CD30 positive.,

Om lag 40 til 60% av ALCL med har en t(2;5), med opp til 20% å ha variant translocations som t(1;2), t(2;3), og inv (2). Alle disse kan føre til uttrykk av ALK protein som har prognostisk og nye terapeutiske implikasjoner i ALCL. Primære kutan ALCL er vanligvis ALK negative og ikke uttrykke EMA, men er ellers morphologically lignende til systemisk ALCL. T-celle reseptor genet omorganisering studier viser en clonal omorganisering i over 80% av tilfellene., Imidlertid, en clonal T-celle reseptor genet omorganisering er ikke nødvendigvis diagnostiske av T-celle lymfom, heller ikke fravær av en identifiserbar clonal omorganisering definitivt utelukke diagnosen av T-celle lymfom.

Tilbydere må vurdere hele kliniske og patologisk spekter av pasientens presentasjon i å etablere eller utelukke en diagnose av ALCL.

Hva imaging studier (hvis noen) vil være nyttig i å gjøre eller uten diagnose av anaplastic stor T/null celle lymfom?,

computertomografi (CT) skanninger av thorax, abdomen og bekken er nyttig, både for å etablere diagnosen og klargjøres omfanget av lymfom. Utbredt eller klumpete adenopathy er mer tankevekkende av lymfom enn carcinoma, smittsom, eller inflammatoriske tilstander.

Positron emisjon tomografi (PET) – skanning er ikke generelt nyttig i å gjøre diagnosen, siden inflammatoriske tilstander og andre kreftformer som er til stede i en lignende måte til ALCL vil ofte være fluorodeoxyglucose (FDG) positiv., KJÆLEDYR kan være nyttig som grunnlag for å vurdere sykdomsbyrde i flere uker etter ferdigstillelse av kjemoterapi for å vurdere respons, men dette gjenstår å bli godkjent.

CT-skanninger av halsen er valgfritt, men de fleste sykdommer i halsen kan bli fulgt tilstrekkelig ved palpasjon. CT eller MR av hodet/hjernen er bare nødvendig hvis det er tegn eller symptomer på CNS engasjement, siden ALCL i voksne sjelden påvirker sentralnervesystemet (CNS).

Hvis du bestemmer deg for at pasienten har anaplastic stor T/null celle lymfom, hva terapi bør du starte umiddelbart?,

Når diagnosen ALCL er definitivt etablert, skal pasienten starte kjemoterapi, med mindre de har comorbidities som er til hinder for kjemoterapi administrasjon.

Hvis pasientene er veldig symptomatisk, kortikosteroider som prednison eller deksametason kan bli igangsatt i intervallet mellom diagnostisk biopsi og mottak av resultatene., Før du starter kortikosteroider i denne innstillingen klinikeren må være sikre på at tilstrekkelig vev er innhentet for patologen til å utføre alle nødvendige tester for å fastslå diagnosen, siden kortikosteroider kan tilsløre den resultatene av en fremtidig biopsi hvis den første biopsi ikke gi tilstrekkelig materiale for å etablere en diagnose.

Hvis pasienten har tegn på aktiv svulst lyse syndrom bør de være hydrert og startet på allopurinol. I sjeldne tilfeller, rasburicase kan være nødvendig hvis urinsyre er svært høye., En generell retningslinje ville være å vurdere rasburicase hvis den første urinsyre er over 10, eller det er bevis av urinsyre indusert nefropati, for eksempel en ellers uforklarlige høyde i kreatinin i nærvær av hyperurikemi.

Mer definitive terapi?

Første terapi

T-celle lymfomer er sjeldne sykdommer, og de fleste behandling paradigmer er ekstrapolert fra de mer vanlige aggressiv B-celle lymfomer. Pasienter bør oppfordres til å delta i godt utformede kliniske studier, hvis det er tilgjengelig.,

Utenfor en klinisk studie, de fleste pasienter er behandlet med anthracycline-basert kjemoterapi. CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) gitt hver 3. uke i seks sykluser er den mest brukte program. HAKK kan bli gitt hver 2 uker, men det er ingen definitive bevis for at denne planen gir bedre behandling utfallet i ALCL., Studies of more aggressive regimens such as HyperCVAD (course A: cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, dexamethasone; course B: methotrexate, cytarabine), MegaCHOEP (dose-escalated CHOP plus etoposide), and VIP-reinforced-ABVD (etoposide, ifosfamide, cisplatin alternating with doxorubicin, bleomycin, vinblastine, dacarbazine) have not demonstrated superior outcomes to CHOP.,

En retrospektiv analyse av en tysk studie av aggressive lymfomer, inkludert ALCL, foreslo at tillegg av etoposide å HOGGE (CHOEP) kan forbedre utfallet hos pasienter under 60 år med et normalt LDH. Det er rimelig å utnytte CHOEP i denne pasienten befolkningen, selv om resultatene har ikke blitt bekreftet i en randomisert, prospektiv prøving og er motsagt av andre tyske rettssaken viser ingen fordel å MegaCHOEP.,

Pasienter med lokaliserte stadium i eller II sykdom bør vurderes for involvert feltet strålebehandling etter seks sykluser av anthracycline-baserte (HOGGE eller CHOEP) kjemoterapi. Forkortet kjemoterapi (tre sykluser) etterfulgt av strålebehandling har ikke blitt validert i tidlig stadium sykdommen måten en slik tilnærming har vært evaluert i diffuse store B-celle lymfom. Dermed seks sykluser av kjemoterapi før strålebehandling er foretrukket.,

Pasienter med primær kutan ALCL kan ofte behandles med lokal strålebehandling, eller i nærvær av multifokal kutan sykdom, enkle midler, for eksempel muntlig metotreksat. Aggressiv multiagent kjemoterapi er sjelden nødvendig, og forsiktighet må utvises for ikke å over behandle disse pasientene.

Post-remisjon terapi

Hvis en pasient oppnår en første remisjon, vedtak om etterfølgende behandling er avhengig av ALK-status og Internasjonale Prognostiske Indeks (IPI). Pasienter med ALK positive ALCL som går inn i en komplett remisjon er vanligvis observert., Pasienter med ALK negative ALCL som går inn i en komplett remisjon (CR) med innledende behandlingen bør være stratifisert med IPI. De med en IPI av 0 eller 1 generelt ikke tilbys transplantasjon i første remisjon, mens pasienter med et IPI av 2 eller høyere bør vurderes for autologous transplantasjon i første remisjon. Pasienter som oppnår en delvis remisjon (PR) med innledende behandling bør vurderes for sos behandling.,

Tilbakefall/refraktær sykdom

Uavhengig av ALK status, pasienter som ikke klarer å oppnå en innledende CR, eller som opplever tilbakefall etter en innledende CR, bilberging terapi hvis deres medisinske tilstand ellers tillater det. Som med oppstart behandling, pasienter bør tilbys deltakelse i godt utformede kliniske studier, siden den optimale behandling i denne innstillingen forblir udefinert.,

Det eneste stoffet spesielt godkjent av FDA for å behandle tilbakefall/ildfast perifere T-celle lymfom (PTCL) er antifolate pralatrexate, som har en svarprosent på 27%, med en median varighet av respons på litt over 9 måneder. Imidlertid, pasienter med en tilstrekkelig ytelse status og hematologisk reservere, kombinasjonsbehandling bør vurderes før enkelt agent terapi.,

Gemcitabine er en spesielt aktive stoffet i T-celle lymfomer generelt, og er ofte kombinert med platina legemidler (stadig oxaliplatin om historisk cisplatin) med eller uten kortikosteroider. Andre tradisjonelle lymfom berge regimer som ISEN (ifosfamide, carboplatin, etoposide) og DHAP (deksametason, cytarabine, cisplatin) er også brukt.

Pasienter som har bestått før autologous transplantasjon som senere ansvarsområdet bør tilbys allogen transplantasjon om de er egnede kandidater og donor er tilgjengelig., Pasienter som ikke gjennomgå autologous transplantasjon i første remisjon, og som deretter angi en komplett remisjon bør tilbys autologous transplantasjon, selv om dataene er motstridende med hensyn til om eller ikke autologous transplantasjon er gunstig i denne innstillingen.

Allogen transplantasjon kan være å foretrekke for pasienter som ikke klarer å oppnå en CR med berging terapi, selv om de ikke har gjennomgått en tidligere autologous transplantasjon., Transplantasjon av noe slag er mindre effektive i innstillingen av refraktær sykdom og generelt sett bør du ikke bli tilbudt dette hvis en pasient ikke svarer til berging kjemoterapi.

En rekke agenter blir nå studert eller har vært studert i tilbakefall/ildfast PTCL. Disse inkluderer histone deacetylase hemmere romidepsin og belinostat fusion protein denileukin diftitox, anti-CD52 antistoff alemtuzumab, og anti-CD4 antistoff zanolimumab. Ingen er imidlertid ennå ikke godkjent av FDA for denne indikasjonen., En lovende behandling for tilbakefall/ildfast ALCL er humanisert anti-CD30 antistoff-tubulin inhibitor konjugat brentuximab vedotin. Brentuximab vedotin har en svært høy svarprosent i tilbakefall/ildfast ALCL og blir vurdert for FDA-godkjenning. Spesifikke hemmere av ALK protein er også i utvikling og en, crizotinib, har vist lovende i et svært lite antall pasienter med ALK positive ALCL.

Hva andre behandlingsformer er nyttig for å redusere komplikasjoner?,

Pegfilgrastim eller filgrastim er nyttig for de fleste pasienter som fikk kombinasjonen kjemoterapi for å redusere sjansen for febrile neutropenia.

Pasienter med en høy sykdomsbyrde eller forhøyet urinsyre bør initieres på allopurinol for de første 10 til 14 dager av den første syklusen av kjemoterapi, og bør overvåkes for tumor lyse syndrom.

Sjelden, rasburicase kan være nødvendig dersom pasienten har alvorlig spontan eller behandling er indusert svulst lyse syndrom.

Pasienter som mottar pralatrexate krever folsyre og vitamin B12-tilskudd.,

Pasienter som mottar trimetoprim/sulfamethoxazole eller probenecid samtidig med pralatrexate kan være økt risiko for pralatrexate-indusert toksisitet, og bør overvåkes tilsvarende.

Hva skal du fortelle pasienten og familien om prognose?

ALCL er potensielt en helbredelig sykdom. Prognosen er avhengig av ALK-status, og IPI score. Total overlevelse (OS) for alle pasienter med ALK positive ALCL er 70 til 90% ved 5 år, med en feil gratis overlevelse (FFS) på ca 60%.,

5 år OS og FFS med ALK positive ALCL og en IPI score på 0 eller 1 er 90% og 80% henholdsvis, men bare 33% og 25% henholdsvis med en IPI score på 4 eller 5. Fem år OS og FFS er 49% og 36% for alle pasienter med ALK negative ALCL. Substratifying innen ALK negative ALCL, pasienter med en IPI score på 0 eller 1 har en 5 år OS og FFS av 74% og 62% henholdsvis, mens begge verdiene er bare 13% med en IPI score på 4 eller 5.,/p>