Neue Ansätze bei der Behandlung von interstitieller Zystitis / Blasenschmerzsyndrom

US Pharm. 2016;41(9):29-33.

ZUSAMMENFASSUNG: Interstitielle Zystitis / Blasenschmerzsyndrom (IC / BPS) ist eine chronische Erkrankung der Blase, die Schmerzen oder Beschwerden verursacht, wenn keine Infektion oder andere erkennbare Ursachen vorliegen. Die genaue Ätiologie von IC / BPS ist unbekannt, was zu Kontroversen in Bezug auf die Behandlung führt. Die Richtlinie der American Urological Association empfiehlt einen schrittweisen Ansatz bei der Auswahl der Behandlungsoptionen, basierend auf den Eigenschaften des Patienten und der Schwere der Symptome., Aufgrund der Schwierigkeit, diesen Zustand vollständig zu verstehen, besteht das Ziel der Therapie darin, Symptomlinderung zu bieten und die Lebensqualität zu verbessern.

Interstitielle Zystitis (IC) und Blasenschmerzsyndrom (BPS) oder schmerzhaftes Blasensyndrom sind Begriffe, die zusammen verwendet werden, um einen chronischen Zustand mit Blasenschmerzen oder-beschwerden zu beschreiben, der einen signifikanten Einfluss auf die Lebensqualität haben kann., Chronische Blasenschmerzen wurden historisch als interstitielle Zystitis bezeichnet; Da es jedoch keine eindeutigen Beweise dafür gibt, dass eine Blasenentzündung (Zystitis) an der Pathophysiologie beteiligt ist oder dass der Zustand mit Anomalien der Zwischenräume der Blase verbunden ist, wurde angenommen, dass sie falsch benannt wurde.1 Der Begriff BPS wird nicht allein wegen der früheren Bemühungen verwendet, IC als schwächende Erkrankung zu identifizieren, daher wird er aus verschiedenen Gründen als IC/BPS bezeichnet.,

HINTERGRUND

Es gibt Kontroversen um das Management von IC / BPS, ohne klaren Konsens für seine optimale Behandlung.1 Die Symptome von IC / BPS variieren bei den Patienten, wobei die Definitionen des Zustands und die Messung der Ergebnisse ebenfalls variieren. Es fehlen auch randomisierte, kontrollierte Studien.,2 Die Richtlinie der American Urological Association (AUA) definiert IC/BPS als „ein unangenehmes Gefühl (Schmerzen, Druck, Beschwerden), das als mit der Harnblase verbunden empfunden wird und mit Symptomen der unteren Harnwege von mehr als sechs Wochen verbunden ist“ Dauer, in Ermangelung einer Infektion oder anderer identifizierbarer Ursachen.“3

Die geschätzte Prävalenz von IC / BPS kann je nach verwendeter Methode variieren. IC / BPS ist häufiger bei Frauen, und eine aktuelle Schätzung zeigt das Verhältnis von Frau zu Mann 10:1.1 Es ist auch häufiger bei Kaukasiern als bei anderen Rassen.,1 Bei erwachsenen Frauen in den Vereinigten Staaten beträgt die geschätzte Prävalenz 2,7% bis 6,53%.3 IC / BPS wird häufig bei Patienten mit anderen Schmerzzuständen wie Allergien, Fibromyalgie oder Reizdarmsyndrom beobachtet.4 Laut der Veröffentlichung der National Institutes of Health (NIH) 2012 für urologische Erkrankungen in Amerika betrugen die jährlichen Ausgaben ohne Medikamentenkosten für Medicare-Empfänger im Alter von ≥65 Jahren 249,160,233 USD (spezifischer und unspezifischer IC kombiniert).,5

Der empfohlene Behandlungsansatz besteht darin, diagnostische Kriterien zu verwenden, um den Zustand zu identifizieren, und eine schrittweise Methode zu verwenden, um die besten therapeutischen Optionen basierend auf den individuellen Patientenmerkmalen und dem Schweregrad ihrer Symptome auszuwählen. Die AUA hat Richtlinien zur Diagnose und Verwaltung von IC/BPS veröffentlicht; Sie betonen jedoch, dass es sich um eine Richtlinie handelt und nicht starr ausgelegt werden soll.3

PATHOGENESE

Die Ätiologie und Pathogenese von IC / BPS ist nicht gut verstanden., Es kann mehrere Faktoren geben, die zur Manifestation dieser Krankheit führen, und es wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen. Urotheliale Anomalien wurden in IC/BPS-Fällen gefunden, einschließlich einer Autoimmun-oder immunologischen Reaktion, die eine veränderte blasenepitheliale Expression spezifischer Antigene, Veränderungen der Glykosaminoglycan (GAG) – Schicht und ein verändertes Zytokeratinprofil verursacht.1,6 Die Knebelschicht schützt die Blase vor Oberflächenreizungen, so dass bei einer Veränderung Reizstoffe aus dem Urin in das Blasengewebe austreten können, was zu Schmerzen und Entzündungen führt., In einigen Fällen ist die Blasenwand vernarbt oder zeigt petechiale Blutungen, die als Glomerulationen bezeichnet werden. In ungefähr 10% der IC / BPS-Fälle sind Hunner-Läsionen oder gebrochene Hautflecken an der Blasenwand vorhanden.7

Einige Informationen deuten darauf hin, dass Lebensmittel und Getränke wie Alkohol, Koffein, Zitrusfrüchte, Tomaten und scharfe Speisen die Symptome verschlimmern können; Dies ist jedoch von Patient zu Patient unterschiedlich.8

SYMPTOME

Das häufigste Symptom ist eine Zunahme der Beschwerden bei Blasenfüllung und Linderung bei Hohlräumen.,1 Andere Symptome, die vorhanden sein können, sind Harndrang, Tagesfrequenz, Schmerzen, Nocturie, schmerzhafte Entleerung, suprapubische Schmerzen, perineale Schmerzen, Blasenkrämpfe, Schambeindruck, Dyspareunie, grobe Hämaturie und Depression. Viele Patienten erleben eine Verschlechterung der Lebensqualität und eine Störung der Heim-und Arbeitsaktivitäten.1,3

DIAGNOSE

Die Diagnose besteht aus der Erfassung der Symptome und der damit verbundenen Zustände des Patienten, der körperlichen Untersuchung und des Urintests., Zystoskopie kann verwendet werden, um andere Ätiologien auszuschließen, ist aber nicht erforderlich, um die Diagnose von IC/BPS zu machen. Es kann verwendet werden, um andere Zustände zu identifizieren oder auszuschließen, und sollte durchgeführt werden, wenn Patienten unter Hämaturie leiden. Die Zystoskopie kann auch strukturelle Läsionen oder einen intravesikalen Fremdkörper identifizieren und dabei helfen, eine kleine Untergruppe von Patienten zu identifizieren, die von einer zystoskopischen Behandlung profitieren würden.3,7

Validierte Symptomskalen wurden entwickelt, um den Schweregrad und den klinischen Fortschritt von IC/BPS zu beurteilen, helfen jedoch nicht, IC/BPS von anderen Erkrankungen zu unterscheiden., Es wurden mehrere Skalen verwendet, einschließlich des IC-Symptom-und Problemindex, des Urogenitalschmerzindex und des Beckenschmerz-und Dringlichkeits – /Frequenzfragebogens (PUF).1,3,9

Infektionen und Hämaturie sollten ausgeschlossen werden, daher sollte bei allen Patienten mit Verdacht auf IC/BPS eine Urinanalyse mit Mikroskopie durchgeführt werden. Ein postvoidales Resturinvolumen sollte ebenfalls gemessen werden.3

BEHANDLUNGSMÖGLICHKEITEN

Da die Ätiologie und Pathogenese nicht gut verstanden werden und es keine kurative Behandlung gibt, besteht das Ziel des Managements darin, die Symptome zu lindern, um die Lebensqualität zu verbessern., Die interstitielle Zystitis-Datenbankstudie zeigte, dass es keine gleichbleibend wirksame Behandlung zur Linderung gibt. In dieser Studie gab es 581 Frauen mit IC/BPS, wurde 183 verschiedene Arten der Behandlung über die follow-up-Periode und keine einzige Therapie war erfolgreich in der Mehrheit der Teilnehmer der Studie.10

IC / BPS wird schrittweise behandelt und Behandlungen werden anhand des Risikos unerwünschter Wirkungen und der Invasivität der Behandlung identifiziert (TABELLE 1)., Die Managementansätze sind in der Reihenfolge des zunehmenden Risikos organisiert, und Kliniker sollten von einer Ebene zur nächsten wechseln, wenn der weniger riskante Ansatz fehlgeschlagen ist oder sich als unwirksam erwiesen hat.3

First-Line

Die Erstbehandlung sollte auf dem Schweregrad der Symptome, dem Urteil des Arztes und den Präferenzen des Patienten basieren. Die Patienten sollten über angemessene Erwartungen an die Behandlungsergebnisse beraten werden., First-Line-Behandlungsoptionen bestehen aus Patientenerziehung, Selbstversorgung/Verhaltensänderung, allgemeiner Entspannung und Stressbewältigung sowie Schmerzmanagement.3

Die Aufklärung des Patienten über die normale Blasenfunktion, was über IC/BPS bekannt ist und was nicht, Risiken und Vorteile der verfügbaren Behandlungsoptionen, die Tatsache, dass kein einzelner Wirkstoff für die Mehrheit der Patienten als wirksam befunden wurde und dass eine akzeptable Symptomkontrolle möglicherweise Studien mit mehreren Optionen (einschließlich Kombinationstherapie) erfordert, bevor eine Symptomkontrolle erreicht wird, ist von größter Bedeutung.,3

Verhaltensänderungen und Selbstpflegepraktiken sind ebenfalls wichtige pädagogische Punkte. Dazu können die Veränderung des Volumens oder der Konzentration des Urins durch Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr oder Flüssigkeitseinschränkung gehören; lokale Hitze oder Kälte über dem Perineum oder der Blase anwenden; Vermeidung von Lebensmitteln, von denen bekannt ist, dass sie Reizstoffe sind; Versuchen Sie eine Eliminationsdiät, um festzustellen, welche Lebensmittel dazu beitragen können; Verwendung von OTC-Produkten (z. B. Pyridium, Nutraceuticals, Calciumglycerophosphat); Geist-Körper-Strategien zur Bewältigung von Aufflackern (z. B. Meditation, Bilder); Beckenbodenmuskelentspannung; und Blasentraining.,3

Diese Strategien haben sich laut der Studie des National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), die sich auf behandlungs-naive IC/BPS-Patienten konzentrierte, als wirksam erwiesen.11 Patienten in dieser Studie absolvierten ein standardisiertes Bildungs – und Verhaltensmodifikationsprogramm (EBMP). Fünfundvierzig Prozent der Patienten (n = 136), die der EBMP mit Placebo-Gruppe zugewiesen wurden, wurden bei der globalen Antwortbewertung deutlich oder mäßig verbessert.11

Eine weitere First-Line-Behandlungsoption ist die allgemeine Entspannung und Stressbewältigung., Yoga, Akupunktur und Hypnose wurden mit variablen Ergebnissen verwendet.3

Second-Line

Second-Line-Behandlungsoptionen bestehen aus geeigneten manuellen physikalischen Therapietechniken; orale Mittel wie Amitriptylin, Cimetidin, Hydroxyzin oder Pentosanpolysulfat-Natrium (PPS) (TABELLE 2); intravesikale Therapien, einschließlich Dimethylsulfoxid (DMSO), Heparin oder Lidocain; und Schmerztherapie.,3

Amitriptylin: In einer randomisierten, kontrollierten Studie wurde berichtet, dass orales Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum (TCA), Placebo überlegen ist, wenn es über mehrere Wochen von 25 mg täglich bis 100 mg täglich titriert wird.12 Amitriptylin zeigte im Vergleich zu Placebo eine klinisch signifikante Verbesserung der Schmerz-und Dringlichkeitsintensität (P < .001). Die häufigsten Nebenwirkungen waren Anticholinergika (z.,, Sedierung, Schläfrigkeit, Übelkeit) und trat bei 92% der Patienten in der Amitriptylin-Gruppe und 21% in der Placebo-Gruppe auf.12 Wenn ein TCA zur Behandlung von IC/BPS verwendet wird, ist es wichtig, mit einer niedrigen Dosis zu beginnen und langsam zu titrieren, und die Patienten sollten erzogen werden, dass es mehrere Wochen dauern kann, um einen Nutzen zu sehen.3

Cimetidin: Es wurde festgestellt, dass ein Histamine2-Rezeptor-Antagonist (H2RA), Cimetidin 400 mg zweimal täglich, für Placebo statistisch signifikant ist, um die Gesamtsymptome von Schmerzen und Nocturie nach 3 Monaten zu verbessern Monate in einer randomisierten, kontrollierten Studie.,13 Es gab zwei weitere Beobachtungsstudien (300 mg zweimal täglich oder 200 mg dreimal täglich), die zu 44% bis 57% der Patienten führten, die eine klinisch signifikante Verbesserung der Symptome meldeten. Es wurden keine signifikanten Nebenwirkungen berichtet.14,15 Es fehlen langfristige Follow-up-Daten, und es ist bekannt, dass Cimetidin das Potenzial hat, mit vielen anderen Medikamenten zu interagieren.

Hydroxyzin: Es gibt gemischte Daten mit der Verwendung von Hydroxyzin zur Behandlung von IC / BPS., Es gab eine randomisierte kontrollierte Studie, in der 23% der Patienten in der Behandlungsgruppe über einen Zeitraum von 6 Monaten eine klinisch signifikante Verbesserung der Schmerzen und Dringlichkeit im Vergleich zu 13% in der Placebo-Gruppe erlebten.16 Dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant. Die Patienten wurden mit 10 mg täglich begonnen und über mehrere Wochen auf 50 mg täglich titriert.16 In einer Beobachtungsstudie, in der Patienten mit 25 mg Hydroxyzin täglich begonnen und über mehrere Wochen auf 75 mg täglich titriert wurden, zeigte sich eine gewisse Verbesserung.,17 Diese Studie berichtete über 92% der Patienten mit klinisch signifikanter Verbesserung der Harnsymptome. Bemerkenswert ist, dass die Patienten in dieser Studie systemische Allergien hatten, die möglicherweise zu einer Reaktion auf Hydroxyzin geführt haben. Unerwünschte Ereignisse waren in beiden Studien häufig und insgesamt nicht schwerwiegend (z. B. Sedierung, Schwäche). Es wird empfohlen, Hydroxyzin vor dem Schlafengehen bei Patienten zu verabreichen, die möglicherweise Schlaflosigkeit haben, da sie nachts häufig leer werden. Die hypnotische Wirkung von Hydroxyzin kann bei diesen Patienten hilfreich sein.,17

PPS: Dieses Mittel, das unter dem Markennamen Elmiron erhältlich ist, ist das am meisten untersuchte Medikament zur Behandlung von IC/BPS und das einzige von der FDA zugelassene orale Medikament zur Behandlung von Blasenschmerzen oder Beschwerden im Zusammenhang mit IC/BPS.18 Es hat gerinnungshemmende und fibrinolytische Eigenschaften, und der vorgeschlagene Wirkungsmechanismus wirkt als Puffer zur Kontrolle der Zellpermeabilität, da es an der Schleimhautmembran der Blasenwand haftet. Dies kann verhindern, dass irritierende gelöste Stoffe im Urin die Zellen in der Blasenwand erreichen.,Gemäß der AUA-Richtlinie erhält PPS aufgrund der größten Anzahl von Studien, an denen mehr als 500 Patienten teilnahmen, den höchsten Evidenzgrad.3

Es ist wichtig zu bedenken, dass die Versuche von ziemlich hoher Qualität waren, aber gemischte Ergebnisse zeigten.3 In einer randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 155 Patienten zeigten beispielsweise 38% der Patienten, die 3 Monate lang dreimal täglich 100 mg PPS erhielten, und 18% derjenigen, die Placebo erhielten, eine>50% ige Verbesserung der Blasenschmerzen (P = .005).,19 Eine andere randomisierte, kontrollierte Studie berichtete jedoch über keine signifikanten Unterschiede in den Gesamtsymptomwerten zwischen PPS (200 mg zweimal täglich für 4 Monate) und Placebo. Beide Gruppen hatten ähnliche Raten klinisch signifikanter Besserung der Symptome, 56% bzw.20

Die empfohlene Dosierung von PPS beträgt 100 mg dreimal täglich und es kann 3 bis 6 Monate dauern, bis die Symptome gelindert sind.19 Das nachteilige Wirkungsprofil für PPS ist günstig (siehe TABELLE 2), was es zu einer guten Behandlungsoption für Patienten macht, die eine Sedierung mit Amitriptylin oder Antihistaminika haben.,19 Es gibt jedoch derzeit keine generische Version von PPS, so dass es im Vergleich zu anderen oralen Mitteln, die auch Generika wie TCAs zur Verfügung haben, teurer ist.

Intravesikale Behandlungen: Intravesikale Arzneimittelinstillationen sind nach den AUA-Richtlinien Second-Line-Optionen und bestehen aus DMSO, Heparin oder Lidocain. Intravesikale Verabreichung von Medikamenten direkt in die Blase ermöglicht eine hohe Konzentration von Medikamenten, um das Zielgebiet mit wenigen systemischen Nebenwirkungen zu erreichen. Nachteile dieser Art der Lieferung sind Kosten, Infektionsrisiko und Schmerzen durch intermittierende Katheterisierung.,1

DMSO ist das einzige von der FDA zugelassene Medikament zur intravesikalen Arzneimittelinstillation.3 Es wird angenommen, dass es Linderung bietet, indem es entzündungshemmende, schmerzlindernde, glatte Muskelentspannung und mastzellhemmende Wirkungen hat. Es wird oft als Cocktail gegeben, der Heparin, Natriumbicarbonat, ein lokales Steroid und/oder ein Lidocain-Präparat enthalten kann. Ein Katheter wird in die Blase gelegt und DMSO wird dann durch den Katheter geführt und 10 bis 15 Minuten lang gehalten, bevor eine normale Entleerung stattfindet.,3 Ein Beispiel für ein Cocktail-Regime ist: 50% DMSO (50 ml), 100 mg Hydrocortison (5 ml), 10.000 Einheiten Heparinsulfat (10 ml) und 0,5% Bupivacain (10 ml).21 Behandlungen werden in der Regel alle 1 bis 2 Wochen für 6 bis 8 Wochen gegeben und nach Bedarf wiederholt.3,7

Schmerzmanagement: Optionen für das Schmerzmanagement sollten kontinuierlich bewertet werden, da Schmerzen eine wichtige Rolle für die Lebensqualität spielen. Wenn der Schmerz nicht kontrolliert wird, sollte ein multidisziplinärer Ansatz verfolgt werden. Wenn bei Patienten Behandlungsfackeln auftreten, sollte ein Schmerzregime mit Durchbruchschmerzmanagementstrategien in Betracht gezogen werden., Ziel ist es, ein Schmerzregime zu entwickeln, das eine signifikante Linderung ohne Nebenwirkungen bietet. Harnanalgetika, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), Aspirin, Betäubungsmittel und eine Vielzahl von Nicht-Narkotika für chronische Schmerzen können verwendet werden.3

Harnanalgetika bestehen aus Phenazopyridin und Methenamin. Diese sollten kurzfristig angewendet werden, da eine langfristige Anwendung zu Nieren-oder Leberfunktionsstörungen führen kann. Intravesikales Lidocain mit Heparin und / oder Natriumbicarbonat kann bei akuten Episoden schwerer Blasenschmerzen angewendet werden., Da dies eine Blasenkatheterisierung erfordert, sollte es nur bei Patienten angewendet werden, die keine ausreichende Linderung durch andere Mittel gefunden haben.3

Dritte bis sechste Zeile

Wenn Erst – und Zweitlinienbehandlungen nicht geholfen haben oder sich die Symptome der Patienten verschlechtern, können Drittlinienbehandlungen in Betracht gezogen werden. Third-Line-Behandlungen umfassen Zystoskopie unter Anästhesie mit kurzer Dauer, Niederdruck-Hydrodistention, Schmerztherapie und Behandlung von Hunner-Läsionen, falls gefunden.,3

Vierte-linie behandlung optionen umfassen botulinumtoxin A (Botox) injektionen in die blase muskel, neuromodulation, und schmerzen management. Botox kann erhebliche Nebenwirkungen verursachen, einschließlich Harnverhalt und schmerzhaftes Wasserlassen. Neurostimulation ist nicht wirksam bei Schmerzen, kann aber bei Harnfrequenz/Dringlichkeit nützlich sein. Fünftlinienbehandlungen bestehen aus Cyclosporin A mit Schmerzmanagement, und Sechstlinienbehandlungen sind Ablenkung mit oder ohne Zystektomie, Schmerzmanagement und Substitutionszystoplastik.,3

ZUSAMMENFASSUNG

Das Management von IC / BPS kann angesichts des Mangels an Daten und der Variabilität der aufgetretenen Symptome eine Herausforderung darstellen. Die AUA-Richtlinie bietet einen Ausgangspunkt für das Management, die Behandlung sollte jedoch auf jeden Patienten individuell abgestimmt werden. Bildung ist sowohl für Anbieter als auch für Patienten von entscheidender Bedeutung, daher gibt es vernünftige Erwartungen. Die Behandlung sollte sowohl aus nichtpharmakologischen als auch aus pharmakologischen Optionen in einem schrittweisen Ansatz bestehen.

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