bij het bestuderen van de relaties tussen genotype en fenotype is het belangrijk om het statistisch voorkomen van fenotypen in een groep van bekende genotypen te onderzoeken., Met andere woorden, gegeven een groep bekende genotypen voor één eigenschap, hoeveel identieke genotypen tonen het gerelateerde fenotype? Het zal je misschien verbazen dat Voor sommige eigenschappen het fenotype minder vaak voorkomt dan het genotype. Stel dat iedereen in populatie W dezelfde allelcombinaties heeft voor een bepaalde eigenschap, maar slechts 85% van de populatie toont het fenotype dat van deze allelcombinaties wordt verwacht. Het aandeel genotypen dat daadwerkelijk verwachte fenotypen laat zien wordt penetrantie genoemd. In het voorgaande voorbeeld is de penetrantie dus 85%., Deze waarde wordt berekend door te kijken naar populaties waarvan we de genotypes kennen.
in feite zijn grote populatiestudies nodig om penetrantie te meten, en studies van penetrantie helpen ons te voorspellen hoe waarschijnlijk het is dat een eigenschap zichtbaar zal zijn bij degenen die de onderliggende allelen dragen. In het algemeen, wanneer we weten dat het genotype aanwezig is, maar het fenotype is niet waarneembaar, de eigenschap vertoont onvolledige penetrantie. Kortom, alles wat minder dan 100% penetrantie vertoont is een voorbeeld van onvolledige penetrantie., Hoewel de penetrantie van een eigenschap een statistisch berekende waarde is die gebaseerd is op het uiterlijk van een fenotype onder bekende genotypen, is onvolledige penetrantie daarom slechts een kwalitatieve beschrijving van een groep bekende genotypen.
een specifiek voorbeeld van onvolledige penetrantie is de botziekte osteogenesis imperfecta (Oi) bij de mens. De meerderheid van de mensen met deze ziekte hebben een dominante mutatie in een van de twee genen die type 1 collageen produceren, COL1A1 of COL1A2. Collageen is een weefsel dat botten en spieren en meerdere lichaamsweefsels versterkt., Mensen met OI hebben zwakke botten, blauwachtige kleur in het wit van hun ogen, en een verscheidenheid van aandoeningen die zwakte in hun gewrichten en tanden veroorzaken. Echter, deze ziekte heeft geen invloed op iedereen die COLIA1 en COLIA2 mutaties op dezelfde manier. In feite kunnen sommige mensen de mutatie dragen, maar hebben geen symptomen. Zo kunnen families onbewust de mutatie van de ene generatie naar de volgende doorgeven via iemand die de mutatie draagt maar het Oi-fenotype niet uitdrukt., onvolledige penetrantievoorbeelden zoals OI tonen aan dat zelfs monogene ziekten geen voorspelbare expressiepatronen hebben in een populatie. Is er een manier om deze onvoorspelbaarheid te verklaren? Laten we erover nadenken. Als twee mensen dezelfde dominante mutatie hebben in COL1A1, waarom zou er dan maar één van hen OI symptomen vertonen? Kan het te maken hebben met andere genen die het slechte effect van een gemuteerd collageen gen redden? Kan het zijn dat degenen die OI hebben gewoon meer gemuteerd collageen dan de persoon die onaangetast?, Om de mogelijke verklaringen voor onvolledige penetrantie te overwegen, moeten we onthouden hoeveel stappen er zijn tussen gen transcriptie en eiwitexpressie.
merk op dat de expressie van andere genen, zoals transcriptionele of translationele regulatoren, het uiteindelijke effect van een genproduct kan beïnvloeden. Om het even wat dat met de weg van transcriptie aan eiwitactivering interfereert staat bekend als een epigenetische factor. Inderdaad, er zijn meerdere punten waarop een ander genproduct kan ingrijpen in de stadia voorafgaand aan de productie van een eiwit., Interferentie in deze stadia kan de productie volledig stoppen, een veranderde vorm van het eiwit creëren die misschien nooit actief is, of een aantal andere dingen doen die het gen stil maakt. Dus, de laatste fase van een actief eiwit weerspiegelt veel verschillende processen die leiden tot de aminozuurvolgorde en de uiteindelijke eiwitvorm, die allemaal kunnen worden verstoord door andere genen. Voorts kunnen sommige genen tarieven van transcriptie op-of neerreguleren, die de totale hoeveelheid geproduceerde proteã ne verandert., Aldus, kunnen de genen die de definitieve vorm en de uitdrukkingshoeveelheid van een ander gen beà nvloeden invloed hebben in de vorming van het fenotype dat van het geregelde gen wordt afgeleid (figuur 1).
dus, als er zoveel verschillende mogelijke modificatiepunten voor een genproduct bestaan, hoe kunnen we dan de vraag beperken wat de oorzaak is van onvolledige penetrantie? Interessant, hebben sommige wetenschappers eigenlijk geprobeerd om dit te doen door te observeren hoe de genetische veranderingen die Oi veroorzaken muizen beïnvloeden. Deze onderzoekers brachten een gemuteerde vorm van COL1A1 in muizen en kweekten ze zodat ze allemaal deze mutatie bevatten., De muizen werden getroffen op dezelfde manier als die met menselijke OI: velen hadden ernstige botzwakte en meerdere botbreuken, zelfs bij de geboorte. In feite, toen de onderzoekers de muisbotten nauwkeurig onderzochten, vonden zij dat 70% van de muizen met het gemuteerde COL1A1 gen bewijs van Oi (botbreuken) toonde; nochtans, leken de resterende 30% volkomen normaal. Bij deze muizen zonder Oi-fenotype was er dezelfde hoeveelheid COL1A1-expressie als bij de muizen die wel het fenotype vertoonden., Verder gebruikten de onderzoekers een rasechte stam van muizen die om te beginnen weinig variabiliteit in hun genomen hadden. Dit betekent dat de genetische context waarin COL1A1 werd uitgedrukt niet tussen de bestudeerde muizen varieerde. Toch, ondanks het feit dat alle muizen zeer gelijkaardig genomen hadden en allen dezelfde hoeveelheid COL1A1 uitdrukten, vertoonde 30% van hen geen Oi-fenotype. Deze resultaten blijven verbijsterend.
daarom kunnen zelfs de krachtige experimentele technieken die momenteel beschikbaar zijn, penetrantie niet verklaren., De twee meest populaire verklaringen voor onvolledige penetrantie, genetische achtergrond en variabele expressie niveaus, niet verklaren het gebrek aan fenotype in 30% van de muizen (Pereira et al., 1994).