Embryologie der Hodenentwicklung
Die Embryologie der Hodenentwicklung ist entscheidend für das Verständnis der häufigsten Theorien, die Kryptorchismus erklären.
Kurz nach der 6-wöchigen Schwangerschaft beeinflusst das hodenbestimmende SRY-Gen auf Chromosom Y direkt die Differenzierung der indifferenten Gonade in einen Hoden. Keimzellen befinden sich im Keimkamm nahe der Niere im Retroperitoneum., Um die 6-7-wöchige Schwangerschaft herum entwickeln und sezernieren Sertoli-Zellen müller-hemmende Substanz (MIS; auch bekannt als Antimüller-Hormon ), die zur Regression der weiblichen Geschlechtsorgane führt.
Um die 9-wöchige Schwangerschaft beginnen Leydig-Zellen mit der Produktion von Testosteron, das die Entwicklung des Wolffschen Ganges in Teile des männlichen Genitaltrakts fördert. Gleichzeitig organisiert sich der Hoden als eigenständiges Organ mit seinen ausgeprägten Samenkanälchen, die von Gefäßen umgeben und von der Tunica albuginea eingekapselt sind., Aufgrund des unterschiedlichen Wachstums des Fötus bewegen sich die Hoden nahe am inneren Ring in das Becken.
Der Hoden bleibt bis zur 28-wöchigen Schwangerschaft in einer retroperitonealen Position, zu der der inguinale Abstieg des Hodens beginnt. Die meisten Hoden haben ihren Abstieg in den Hodensack um 40 Schwangerschaftswochen abgeschlossen.,
Theorien der Pathophysiologie des Kryptorchismus
Es wurden mehrere mögliche Erklärungen für die Pathophysiologie des Kryptorchismus vorgeschlagen, darunter gubernakuläre Anomalien, reduzierter intraabdominaler Druck, intrinsische Hoden-oder Nebenhodenanomalien und endokrine Anomalien sowie anatomische Anomalien (z. B. Faserbänder innerhalb des Leistenkanals oder abnormale Anordnung der kremasterischen Muskelfasern).
Der gubernaculum Hoden ist eine Struktur, die den unteren Teil der Tunica vaginalis an der Basis des Hodensacks befestigt., Es wird angenommen, dass das Gubernaculum den Hodenabstieg unterstützt, indem es den Leistenkanal erweitert und den Hoden bis zum Hodensack führt. Dementsprechend wurde vorgeschlagen, dass Anomalien in diesem Anhang zum Kryptorchismus beitragen können.
Kryptorchismus ist bei Patienten mit Prune-Belly-Syndrom und Patienten mit Gastroschisis häufig; Beide sind mit vermindertem intraabdominalem Druck verbunden. Die auf reduzierten Drücken basierende Theorie hat jedoch die meisten Fälle von Kryptorchismus nicht erklärt.,
Eine andere Theorie der Hodenanomalie basiert auf intrinsischen Hoden-oder Nebenhodenanomalien. Mehrere Studien haben gezeigt, dass das Keimepithel des Hodenhoden histologisch abnormal sein kann. Unfruchtbarkeit ist mit Kryptorchismus verbunden, und das Risiko von Unfruchtbarkeit steigt mit dem Grad der Rezession.
Darüber hinaus wurden ungefähr 23-86% der Hoden mit einer Form von Nebenhodenanomalie in Verbindung gebracht., Studien haben einen Anstieg des Grades von Nebenhodenanomalien in intraabdominalen Hoden im Vergleich zu leichten Fällen von Kryptorchismus gezeigt. Sharma et al berichteten über eine 8% ige Inzidenz einer vollständigen testikulären Dissoziation bei Käufen mit Kryptorchismus.
Abnormalitäten in der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse wurden als mögliche Erklärung für Anomalien des Hodenabstiegs und abnormale Keimzellentwicklung postuliert. Tierische und menschliche endokrine Studien haben die Pathophysiologie der Hodenschwäche nicht vollständig aufgeklärt., Die ursächliche hormonelle Anomalie kann auf verschiedenen Ebenen gefunden werden. Dass der Zustand am häufigsten eine Seite betrifft, zeigt an, dass endokrine Anomalien teilweise verantwortlich sein können, aber nicht vollständig erklären, warum der Hoden nicht normal abfällt.
Laufende Forschung
Die molekularen Mechanismen, durch die der neu bestimmte Hoden von seiner Position im hinteren Bauch in den Hodensack absteigt, sind ein komplexer Prozess, der wahrscheinlich mehrere genetische, hormonelle, ökologische und stochastische Faktoren umfasst., Obwohl eine umfassende Erklärung noch nicht aufgeklärt wurde, haben mehrere Beobachtungen nahegelegt, dass spezifische genetische Loci eine wichtige Rolle bei normaler Hodenabstieg und dem Auftreten von Kryptorchismus spielen.
Modelle zur Untersuchung des Kryptorchismus umfassen Experimente an Knockout-Mäusen. Homozygote Mutanten für den Verlust von HOXA10 und HOXA11 zeigen Kryptorchismus. Beide Gene sind Mitglieder der Familie der Homöobox-Gene, die während der gesamten Evolution stark konserviert sind und eine entscheidende Rolle bei der anteroposterioren Positionierung im sich entwickelnden Embryo spielen., Frühe Orchiopexie rettet HOXA11-Mutanten aus einem unfruchtbaren Zustand. HOXA10-Polymorphismen wurden in menschlichen Kryptorchidenpopulationen gefunden, obwohl ihre funktionelle Bedeutung noch nicht erwiesen ist.
In der Literatur wurde viel Aufmerksamkeit auf insulinähnlichen Faktor 3 (INSL3) und seinen Rezeptor, leucinreichen proteinhaltigen G-Protein-gekoppelten Rezeptor 8 (LGR8), gerichtet, der auch als Relaxin-Familien-Peptidrezeptor 2 (RXFP2) oder G–Protein-gekoppelter Rezeptor bezeichnet wird, der Hoden beeinflusst (GROßARTIG)., Homozygote Knockouts von INSL3 oder LGR8 führen zum Phänotyp bilateraler intraabdominaler Hoden. Wie im murinen HOXA11-Modell ermöglicht die frühe Orchiopexie von INSL3-genetisch defizienten Mäusen die Entwicklung der Fruchtbarkeit.
Obwohl einige vorgeschlagen haben, dass Mutationen im INSL3-Gen möglicherweise keine wesentliche Rolle im menschlichen Kryptorchismus spielen, wurde bei einem Patienten mit Kryptorchismus eine Missense-Mutation in INSL3 gefunden; Diese Mutation verursacht eine nichtkonservative Aminosäuresubstitution., Eine Proof-of-Principle-Studie wurde noch nicht durchgeführt, um festzustellen, ob diese INSL3-Mutation zu Kryptorchismus führt.
Ayers et al. berichteten über eine Familie, in der vier Jungen bilateralen Kryptorchismus isoliert hatten, und identifizierten eine homozygote Missense-Variante bei RXFP2 bei allen vier betroffenen Jungen mit Heterozygotheit bei den Eltern. Keine andere Variante mit einem link zur Hoden-Biologie gefunden wurde. Die Funktionsanalyse zeigte, dass das Variantenprotein eine schlechte Zelloberflächenexpression aufwies und INSL3 nicht binden konnte., Die Ergebnisse unterstützten die Ansicht, dass rezessive Varianten in RXFP2 dem familiären Kryptorchismus zugrunde liegen.
LGR8-Polymorphismen wurden sowohl in kryptorchiden als auch in gesunden menschlichen Populationen identifiziert. Eine der bei einem Kryptorchid-Patienten gefundenen Rezeptormutationen schloss eine Reaktion auf die Ligandenstimulation in vitro aus.
Bei der Suche nach einer genetischen Ursache für Kryptorchismus umfassen andere Schwerpunkte Y-Chromosomenmikrodeletionen, erhöhte Aromataseaktivität und Anomalien im Wilms-Tumorgen (WT1).