ACE-Hemmer
ACE-Hemmer sind eine der am häufigsten verschriebenen Medikamentenklassen, da sie bei Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und Proteinurie eingesetzt werden (32). Der erste gemeldete Fall von ACE-Hemmer-induzierter Pankreatitis wurde mit Enalapril beobachtet (15, 31, 54). Andere Fallberichte über durch Lisinopril induzierte Pankreatitis (13, 28, 42, 53), captopril (38), Ramipril (41)und Perindopril (27) wurden ebenfalls veröffentlicht.,
In einer Fall-Kontroll-Studie war die Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem erhöhten Risiko für akute Pankreatitis mit einem Odds-Verhältnis von 1,5 verbunden. Das Risiko stieg mit höheren Tagesdosen und war in den ersten 6 Monaten der Therapie am höchsten (22).Es wird angenommen, dass
Pankreatitis im Zusammenhang mit ACE-Hemmern ein lokalisiertes Angioödem der Drüse widerspiegelt, das wahrscheinlich mit einem Anstieg von Bradykinin infolge seines verminderten Abbaus zusammenhängt., Angiotensin-II-Rezeptoren regulieren Pankreassekretion und Mikrozirkulation, und diese Effekte können zur Pathogenese von ACE-Hemmern induzierte Pankreatitis beitragen (73).ACE-Hemmer, insbesondere Captopril, zeigten jedoch eine wichtige Rolle bei der Abschwächung der Gefäßpermeabilität bei experimenteller schwerer akuter Pankreatitis bei Ratten, wodurch die Expression der Matrix-Metalloproteinase 9 verringert wurde. Es liegen noch keine Studien am Menschen vor, um diese experimentellen Beweise zu bestätigen und eine Zieltherapie zu entwickeln., Zusammenfassend gibt es Kontroversen über die Rolle von ACE-Hemmern bei TIEREN, da sie beim Menschen eine leichte Pankreatitis auslösen, aber die Schwere der experimentellen AP bei Tieren verringern können.
Antidiabetika
Metformin, ein bei Typ-2-Diabetes häufig verwendetes Biguanid, gilt als sicheres Medikament mit minimalen Nebenwirkungen, und nur wenige Papiere (Fallbericht) legen nahe, dass Metformin mit DIP assoziiert ist. Unter diesen veröffentlichten Fallberichten sind die postulierten Mechanismen Arzneimittelüberdosierung, Arzneimittelakkumulation und akutes Nierenversagen, das durch Erbrechen ausgelöst wird (12, 23, 52)., Daher wurde Metformin als mögliche DIP klassifiziert.
Inkretin-basierte Therapien wie Glucagon-ähnliche Peptid-1-Agonisten (GLP-1) und Di-Peptidylpeptidase-4 (DPP-4) – Inhibitoren sind zu wichtigen therapeutischen Optionen für die Behandlung von Typ-2-Diabetes geworden. Vorgeschlagene Wirkungsmechanismen umfassen eine verbesserte glukoseabhängige Insulinsekretion aus Pankreaszellen, die Wiederherstellung der Insulinreaktion in der ersten Phase, die Unterdrückung der Glukagonsekretion und die Verzögerung der Magenentleerung. Akute Pankreatitis wurde sowohl mit GLP-1-Agonisten berichtet (5, 44, 48, 75, 83) und DPP-4-Inhibitor (30, 46).,In den letzten Jahren nach dem Inverkehrbringen führte die Meldung dieser unerwünschten Ereignisse an die FDA dazu, dass Hersteller bei Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte auf akute Pankreatitis und später auf Indikationen für Incretin-basierte Therapien hinwiesen (37).
Kürzlich haben mehrere Metanalyse-und Kohortenstudien gezeigt, dass die Inzidenz von Pankreatitis bei Patienten, die Inkretine einnehmen, gering ist und dass diese Medikamente das Pankreatitis-Risiko nicht erhöhen (3, 20, 21, 26, 29, 39, 50, 56). Li et al., fanden keinen Zusammenhang zwischen der Verwendung von GLP-1-basierte Therapien und Pankreatitis in a self-controlled case series analysis in einer großen Beobachtungsstudie Datenbank durch den Verzicht Daten auf 1,2 Millionen Patienten (50). Selbst Tierversuche zeigten keine Hinweise auf eine akute Pankreatitis bei GLP-1-Agonisten/DPP-4-Inhibitoren (6, 45, 80, 81, 86).Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse randomisierter und nicht randomisierter Studien bestätigte, dass das Risiko einer AP unter Inkretin-basierter Therapie nicht erhöht ist (49).
Statine
Während Statine im Allgemeinen gut vertragen werden, ist bekannt, dass sie mit Pankreatitis assoziiert sind.,
DIP ist eine seltene Nebenwirkung der Statintherapie, wurde jedoch hauptsächlich in Fallberichten mit Atorvastatin (11, 77), Fluvastatin (85), Rosuvastatin (17, 47), Simvastatin (40, 67,69) und Pravastatin (4, 10) dokumentiert, was zu der Schlussfolgerung führte, dass Statin-induzierte Pankreatitis eine Klassenwirkung sein kann (74). Eine immunvermittelte Entzündungsreaktion, direkte Zelltoxizität und metabolische Wirkung wurden postuliert, obwohl der Wirkungsmechanismus unklar bleibt., Statin-induzierte Pankreatitis kann jederzeit auftreten, scheint aber sehr ungewöhnlich früh in der Behandlung und eher nach Monaten der Therapie auftreten. Singh und Loke haben postuliert, dass Unterschiede in den Sicherheitsprofilen der verschiedenen Statine bestehen, die mit dem Grad korrelieren können, in dem sie Cytochrom P450 CYPA4 hemmen, sowie mit dem Grad ihrer Lipophilie (76).,
In jüngster Zeit haben größere Studien die Korrelationen früherer Fallberichte in Frage gestellt und stattdessen eine milde Schutzwirkung bei Statinkonsumenten gezeigt, wie zuvor in Tiermodellen der akuten Pankreatitis (18) gezeigt, in denen Statine entzündliche Zytokine und pulmonale neutrophile Aktivierung in einem schweren akuten Pankreatitis-Modell zu reduzieren scheinen (2).
5-ASS und Derivate
Seit 1989 wird eine Mesalamin-induzierte Pankreatitis beschrieben (71). Mehrere Mesalaminpräparate wurden an der Entstehung einer Pankreatitis sowohl oral als auch über einen Einlauf und Sulfasalazin beteiligt., Ein Überempfindlichkeitsmechanismus scheint beteiligt zu sein und Pankreatitis tritt normalerweise nach einigen Tagen oder Wochen auf (kurze Latenzzeit).
Eine höhere Häufigkeit von Pankreatitis wurde für neue Mesalaminformulierungen vorgeschlagen, einschließlich MMX. Eine kürzlich durchgeführte pharmakoepidemiologische Studie zeigte jedoch eine ähnliche Inzidenz im Vergleich zu verzögerter oder kontrollierter Freisetzung, was eine formelle Sicherheitsbewertung nach dem Handel rechtfertigt., Es ist gut erwiesen, dass neuere Arzneimittel stärker auf Nebenwirkungen (AEs) überwacht werden und dass diese AEs eher berichtet werden als auf Medikamente, die langfristig angewendet wurden (70).
Antibiotika
Es wurde berichtet, dass Metronidazol einen wahrscheinlichen Zusammenhang mit akuter Pankreatitis aufweist(16, 19, 60, 63, 64, 79), obwohl der Mechanismus des DIP noch unbekannt ist. Spekulativer Mechanismus kann die Produktion freier Radikale, die immunvermittelte Entzündungsreaktion und metabolische Effekte sein (79)., Die Assoziation basiert auf Fallberichten, 3 davon mit positivem Rechallenge-Test (Latenzzeit 1-7 Tage) (16, 19, 64).In einer populationsbasierten Fall-Kontroll-Studie Nørgaard et al. zeigte, dass Metronidazol mit einem dreifach erhöhten Risiko für akute Pankreatitis assoziiert war (63). Darüber hinaus war die Anwendung von Metronidazol in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die für H. pylori (PPI, Antibiotika) innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme verwendet wurden, mit einem achtfach erhöhten Risiko einer akuten Pankreatitis verbunden.
Tetracycline wurden als Erreger der akuten Pankreatitis in Verbindung gebracht., Frühe Berichte über eine akute Pankreatitis nach Tetracyclin-Verabreichung waren mit Leberfunktionsstörungen verbunden, die auf die Fähigkeit des Arzneimittels zurückzuführen waren, eine Fettdegeneration dieses Organs zu induzieren (59). In den folgenden Jahren wurden Fallberichte über Tetracyclin-induzierte Pankreatitis auch bei Patienten ohne Anzeichen von Leberanomalien beschrieben. Eine große schwedische pharmakoepidemiologische Studie berichtete über eine Quote von 1, 6 unter den derzeitigen Tetracyclin-Anwendern nach Anpassung an potenzielle Verwechsler (51).,
Betrifft das neue Medikament Tygeciclin, ein Analogon des halbsynthetischen Tetracyclin-Minocyclins, in klinischen Studien der Phase 3 und 4 McGovern et al. definiert die Pankreatitis als ungewöhnlich bei behandelten Patienten mit einem Vorkommen von <1%. Vorsicht ist bei Patienten mit akuter oder chronischer Pankreatitis in der Vergangenheit geboten, obwohl selbst bei diesen Patienten eine dokumentierte Sicherheit besteht (55).,
Valproinsäure (VPA)
Seit der Einführung von VPA im Jahr 1979, einem Medikament, das üblicherweise für generalisierte und fokale Epilepsie, Migräne, neuropathische Schmerzen und bipolare Störungen verschrieben wird, wurden Fälle von zufälliger Pankreatitis berichtet (9, 14, 57, 65, 72), oft mit Kindern. Akute Pankreatitis tritt selten bei Kindern auf und wird im Gegensatz zu Fällen bei Erwachsenen häufiger mit Medikamenten in Verbindung gebracht. Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit VPA sind in der Regel gutartig, es können jedoch schwerwiegendere Nebenwirkungen auftreten., Dazu gehören Hepatotoxizität, hyperammonämische Enzephalopathie, Gerinnungsstörungen und Pankreatitis. Der mögliche Zusammenhang zwischen VPA und Pankreatitis führte dazu, dass die US Food and Drug Association im Jahr 2000 eine Boxwarnung für alle VPA-Produkte ausstellte. In einem aktuellen systematischen review Pellock et al.(66) berichtete, dass es in vielen Studien und Fallberichten mehrere verwirrende Elemente und mögliche alternative Ursachen gab, was zu der Schlussfolgerung führte, dass eine VPA-übereinstimmende akute Pankreatitis ein ungewöhnliches, aber definitives und eigenwilliges Ereignis ist., Es ist am häufigsten während des ersten Therapiejahres und während Dosiserhöhungen.
3. Schlussfolgerungen
Medikamenteninduzierte Pankreatitis ist eine seltene Entität und schwer zu diagnostizieren. Nur eine Minderheit der Fälle im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis ist mit Medikamenten verbunden, und die klinische Darstellung und die Mechanismen der Verletzung der Bauchspeicheldrüse sind nicht gut verstanden oder umstritten. Die Diagnose von DIP bleibt bei vielen Patienten möglich oder wahrscheinlich. Einige dieser Medikamente werden für Erkrankungen im Zusammenhang mit Pankreatitis (d. H. Entzündliche Darmerkrankungen, Dyslipidämie) verwendet., Die Auflösung der Pankreatitis nach Absetzen des Arzneimittels (De-Challange-Test) könnte die Diagnose von DIP verbessern. Es ist jedoch schwierig, die direkte Korrelation zwischen der Auflösung der Symptome und dem Drogenentzug festzustellen. Re-Challenge-Tests können in einigen Fällen durchgeführt werden, aber es ist streng abhängig von der Schwere der Index Pankreatitis.
Klinisch ist es wichtig, jede alternative mögliche Ätiologie auszuschließen, um unnötigen Drogenentzug zu vermeiden. Medikamente, bei denen der Verdacht auf eine Pankreatitis besteht, sollten jedoch nach Möglichkeit abgesetzt oder gegen ein alternatives Medikament ausgetauscht werden., Medikamente, die wahrscheinlich sogar mit Pankreatitis assoziiert sind, sollten bei Patienten mit früheren Pankreatitis-Episoden vermieden werden. Die Kenntnis von Arzneimitteln, die häufig mit einer akuten Pankreatitis in Verbindung stehen (Tabelle 3), kann bei Patienten, bei denen keine AP-Ursache gefunden werden kann, zu einem früheren Verdacht auf die Diagnose von DIP und zu einem schnelleren Absetzen der Arzneimittelverabreichung führen.