u kobiet w wieku przedmenopauzalnym jajniki są głównym źródłem estradiolu, który działa jako krążący hormon, działając na odległe tkanki docelowe. Jednak u kobiet po menopauzie, gdy jajniki przestają wytwarzać estrogen, a u mężczyzn nie jest to już prawdą, ponieważ estradiol nie jest już wyłącznie czynnikiem hormonalnym. Zamiast tego jest produkowany w wielu miejscach pozagonadalnych i działa lokalnie w tych miejscach jako czynnik parakrynny, a nawet wewnątrzkrynny., Miejsca te obejmują komórki mezenchymalne tkanki tłuszczowej, w tym piersi, osteoblasty i chondrocyty kości, śródbłonek naczyniowy i komórki mięśni gładkich aorty oraz liczne miejsca w mózgu. Tak więc krążące poziomy estrogenów u kobiet po menopauzie i u mężczyzn nie są motorami działania estrogenów, są reaktywne, a nie proaktywne. Dzieje się tak dlatego, że w tych przypadkach krążący estrogen pochodzi z miejsc pozagonadalnych, w których działa lokalnie, a jeśli ucieka z lokalnego metabolizmu, wchodzi do obiegu., Dlatego krążące poziomy odzwierciedlają raczej niż bezpośrednie działanie estrogenów u kobiet po menopauzie i u mężczyzn. Specyficzna dla tkanki regulacja ekspresji CYP19 jest osiągana poprzez zastosowanie różnych promotorów, z których każdy jest regulowany przez różne czynniki hormonalne i szlaki sygnałowe drugiego Posłańca. Tak więc w jajniku ekspresja CYP19 jest regulowana przez FSH, który działa poprzez cykliczny AMP poprzez proksymalny promotor II, podczas gdy w łożysku dalszy promotor I. 1 reguluje ekspresję CYP19 w odpowiedzi na retinoidy. W tkance tłuszczowej i kości natomiast inny dalszy promotor-promotor I.,4-napędza ekspresję CYP19 pod kontrolą glikokortykosteroidów, cytokin klasy 1 i TNFalpha. Znaczenie tego unikalnego aspektu specyficznej dla tkanki regulacji ekspresji aromatazy polega na tym, że niskie krążące poziomy estrogenów, które są obserwowane u kobiet po menopauzie, mają niewielki wpływ na stężenie estrogenu, na przykład w guzie piersi, który może osiągnąć poziom co najmniej o jeden rząd wielkości większy niż obecny w krążeniu, ze względu na lokalną syntezę w piersi., Tak więc estrogen, który jest odpowiedzialny za rozwój raka piersi, za utrzymanie mineralizacji kości i za utrzymanie funkcji poznawczych, nie jest krążącym estrogenem, ale raczej tym, który jest wytwarzany lokalnie w tych specyficznych miejscach w obrębie piersi, kości i mózgu. W tłuszczach piersi u chorych na raka piersi aktywność aromatazy i ekspresja CYP19 są podwyższone. Występuje to w odpowiedzi na czynniki nowotworowe, takie jak prostaglandyna E2 wytwarzana przez fibroblasty i nabłonek nowotworu piersi, a także naciekające makrofagi., Ta zwiększona ekspresja CYP19 jest związana ze zmianą sposobu użycia promotora z promotora właściwego dla tkanki tłuszczowej I. 4 na promotor reagujący na cykliczne AMP, promotor II., Ponieważ te dwa promotory są regulowane przez różne kohorty czynników transkrypcyjnych i koaktywatorów, wynika z tego, że zróżnicowana regulacja ekspresji CYP19 za pomocą alternatywnych promotorów w wolnej od choroby i nowotworowej tkance tłuszczowej piersi może pozwolić na rozwój selektywnych modulatorów aromatazy (SAMs), które celują w niekontrolowaną nadekspresję aromatazy w nowotworowej piersi, oszczędzając syntezę estrogenu w innych miejscach, takich jak normalna tkanka tłuszczowa, kości i mózg.